19 - JL Cacharrón - Noviembre de 2012

Introducción La

Introducción La eficacia y seguridad terapéutica de los fármacos beta bloqueantes ha sido muy bien establecida en pacientes con angina de pecho, arritmias cardíacas, hipertensión arterial, en la reducción del riesgo de mortalidad e infarto no fatal en sobrevivientes de los síndromes coronarios agudos e infarto de miocardio, y en pacientes con insuficiencia cardíaca con deterioro de la función sistólica ventricular izquierda. Muchos beta bloqueantes han demostrado su utilidad en pacientes con esta última indicación, pero el bisoprolol y en especial el carvedilol y el nebivolol, llamados simbólicamente en la actualidad como la tercera generación de los bloqueantes beta adrenérgicos, han demostrado su efecto beneficioso en este grupo de pacientes en un gran número de ensayos clínicos En varios de estos estudios, se han observado mejorías de la clasificación de la NYHA (New York Heart Association) de los pacientes con insuficiencia cardíaca. Otros, en cambio, han comunicado mejorías de la función ventricular izquierda pero no de la capacidad al ejercicio del grupo de NYHA a los 12 meses. En la mayoría de los estudios, particularmente con carvedilol, se han demostrado efectos beneficiosos sobre la progresión de la enfermedad. Carvedilol Efectos farmacológicos El carvedilol inhibe la toxicidad cardíaca directa producida por la elevación crónica de las catecolaminas. El bloqueo de los receptores beta adrenérgicos podría mejorar la respuesta sub-máxima al ejercicio por una disminución reversible de los receptores adrenérgicos beta 1 y, al mismo tiempo, mejorar la función ventricular izquierda al reducir el trabajo cardíaco, la precarga, poscarga (es decir la impedancia a la eyección ventricular izquierda), una reducción de los volúmenes del ventrículo izquierdo y la toxicidad por catecolaminas. En la insuficiencia cardíaca congestiva, tanto en la miocardiopatía dilatada idiopática como en la coronaria, el carvedilol ha demostrado mejorar la función ventricular izquierda determinada por la fracción de eyección del ventrículo izquierdo. El carvedilol, al igual que otros beta-bloqueantes, reduce la actividad de la renina plasmática y, también la concentración de norepinefrina. Por otra parte, los efectos terapéuticos del carvedilol en los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva se asocian a una marcada reducción de los niveles circulantes de endotelina-1, un potente vasoconstrictor y factor humoral del remodelado ventricular implicado en la fisiopatología de la insuficiencia cardíaca congestiva. El carvedilol, también es un potente vasodilatador que actúa mediante un bloqueo directo de los receptores alfa 1 adrenérgicos. Este último efecto no tendría efectos significativos en la reducción de la mortalidad observada en los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, dado que en varios estudios, que han utilizado un antagonista alfa 1 adrenérgico, como el prazosín, la mortalidad de los pacientes tratados no se ha visto reducida. Por otra parte, el carvedilol no posee actividad simpaticomimética intrínseca sobre los receptores beta 1 ni beta 2, por lo que la vasodilatación provocada por el carvedilol provoca una reducción significativa de las resistencias periféricas totales, con lo que mejora parámetros de la función cardíaca sin aumentar el consumo de oxígeno por el miocardio. Este fármaco no causa una bradicardia marcada, ni tiene un gran efecto inotrópico negativo como otros beta bloqueantes sin actividad vasodilatadora. Varios estudios han demostrado que los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva presentan un aumento de las lesiones por la peroxidación lipídica y radicales de oxígeno, como se ha comprobado al observar una reducción de los niveles de los compuestos antioxidantes endógenos circulantes, junto a una elevación de los niveles de los peróxidos lipídicos. Aunque todavía no se conocen con exactitud los mecanismos celulares involucrados en la aparición del estrés oxidativo observado en los pacientes con insuficiencia cardíaca, es probable que los radicales de oxígeno producidos por el miocardio isquémico contribuyan a la toxicidad y a la lesión de las fibras miocárdicas, al igual que a su apoptosis. El carvedilol es un beta bloqueante que posee propiedades antioxidantes, que no poseen otros fármacos similares. También los metabolitos del carvedilol poseen una actividad antioxidante que puede ser más marcada, lo que sugiere que también contribuyen a la acción antioxidante sistémica de este fármaco. Las propiedades antiarrítmicas del carvedilol incrementan su valor como fármaco pleiotrópico dirigido hacia los múltiples aspectos de la disfunción orgánica que se producen en la insuficiencia cardíaca congestiva. Estas propiedades se relacionan con la actividad intrínseca de los fármacos antiarrítmicos de la clase II asociado al bloqueo beta adrenérgico y a su efecto antiisquémico que reduce la demanda de oxígeno por el miocardio al disminuir la frecuencia cardíaca, la contractilidad y la tensión de la pared ventricular, además de la posible inhibición del funcionamiento de los neutrófilos. Los efectos antiisquémicos del carvedilol son particularmente interesantes dado que la isquemia es un inductor potente de arritmias. Su actividad antioxidante también contribuye a sus efectos terapéuticos, ya que se ha comprobado que numerosos fármacos antioxidantes reducen las arritmias secundarias a isquemia en los modelos de experimentación animal. Todas las múltiples acciones farmacológicas del carvedilol mencionadas anteriormente tienden a romper el “círculo vicioso” de los mecanismos compensadores de la insuficiencia cardíaca congestiva, que conducen a un deterioro hemodinámico y a la aparición de procesos deletéreos neuroendocrinos, inflamatorios y de remodelado tisular, que contribuyen en gran medida a la mortalidad observada en los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva. Farmacocinética La estructura química del carvedilol se observa en la figura 1. Este muestra una farmacocinética predominantemente lineal. Las concentraciones plasmáticas máximas de carvedilol se producen 1-2 horas tras su administración oral. La biodisponibilidad absoluta de carvedilol es del 20-25 % debido al amplio metabolismo de primer paso. Los alimentos disminuyen la absorción de carvedilol, con una prolongación 8 | Editorial Sciens

farmacología cardiovascular 19 | Noviembre de 2012 del tiempo hasta el pico plasmático, pero sin alteración del grado de absorción del fármaco. De este modo, para el uso clínico, se recomienda que el carvedilol se tome con alimentos. El carvedilol es altamente lipofílico y se distribuye ampliamente en los tejidos extravasculares. El carvedilol se une en un 95 % a las proteínas plasmática, lo que no es sensiblemente alterada en pacientes con enfermedad hepática. La vida media de eliminación es de 2 a 8 horas, según los diferentes estudios clínicos. El carvedilol se metaboliza ampliamente, con la eliminación de los principales de estos metabolitos a través de la excreción biliar. Los metabolitos O- desmetil, para-hidroxilo, y meta-hidroxi del carvedilol son activos (aunque sin propiedades vasodilatadoras) pero al alcanzar sus concentraciones 10 veces menores que las de carvedilol, estos efectos no parecen ser clínicamente importante. El metabolismo de primer paso hepático del carvedilol es muy amplio. Hay una disminución del aclaramiento plasmático en pacientes con cirrosis, con cuatro a cinco veces las concentraciones plasmáticas pico más alto en pacientes cirróticos que en voluntarios sanos. Por lo tanto, carvedilol, deberán evitarse o usarse con precaución en pacientes con disfunción hepática. En estos pacientes existen alteraciones estereoselectivas en el metabolismo del fármaco lo que podría afectar el equilibrio entre los efectos beta y alfa adrenérgicos. El carvedilol es un potente antioxidante, 10 veces más potente que la vitamina E. Estas propiedades son resultados de la fracción carbazol en su estructura. En este sentido, sus metabolitos son 30-80 veces más potente que carvedilol y hasta 1.000 veces más potente que la vitamina E. El carvedilol no necesita ajuste de dosis en pacientes con disfunción renal. Del mismo modo, no se han observado variaciones importantes relacionadas con la edad en las propiedades farmacocinéticas de esta droga. FIGURA 1 Estructura química del carvedilol Nebivolol Efectos farmacológicos El nebivolol es un bloqueador beta de tercera generación que combina el bloqueo altamente selectivo de los receptores beta-1 adrenérgicos con una propiedad vasodilatadora. Es un bloqueante beta-1 cardioselectivo que no posee acción estabilizante de membrana ni presenta actividad simpaticomimética intrínseca. A diferencia del atenolol, el nebivolol reduce la resistencia vascular periférica por un mecanismo de relajación mediado por el endotelio, que parece involucrar al óxido nítrico. Estas propiedades vasodilatadoras contribuyen al efecto antihipertensivo. La mezcla racémica dl-Nebivolol posee unas propiedades farmacodinámicas únicas. No se han comunicado acontecimientos adversos clínicamente relevantes con la administración de nebivolol. En ensayos clínicos doble ciego y controlados por placebo, la incidencia y el tipo de efectos adversos no fueron significativamente diferentes entre placebo y el fármaco. En estudios realizados en pacientes hipertensos, el efecto adverso más frecuente fue cefalea, seguido de mareos, fatiga y parestesia. No se observaron efectos adversos en el sistema nervioso central, como trastornos de sueño o pesadillas. Nebivolol no produjo cambios inesperados en el electrocardiograma, ni hipotensión ortostática. Por otra parte, el peso corporal no experimentó variaciones. El nebivolol no tuvo ningún efecto negativo en la obstrucción de estas vías en voluntarios sanos o pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica debido a su elevada selectividad por los receptores beta-1. La selección de un beta bloqueante debe realizarse de forma individualizada. Sin embargo, parecen preferibles los de administración en una dosis/día; en pacientes posinfarto, serían de elección los beta-1 selectivos, sin actividad simpaticomimética intrínseca (como el nebivolol), al mostrarse más eficaces en la prevención del infarto recurrente, muerte súbita y mortalidad. Los beta bloqueantes cardioselectivos se consideran de uso preferente y pueden ser especialmente eficaces en pacientes con asma o diabetes. Farmacocinética La estructura química del nebivolol se observa en la figura 2. Luego de su administración oral, se absorbe rápidamente y alcanza la concentración plasmática máxima entre 0,5 y 2 horas, no siendo afectada por los alimentos. Sin embargo, su efecto antihipertensivo máximo ocurre pasadas unas 6 horas. Las concentraciones plasmáticas son dependientes de la dosis dentro del intervalo posológico terapéutico de 5 a 10 mg. La concentración plasmática de nebivolol disminuye con una semivida inicial de 1-2 h, seguida de una vida media terminal de 10 h. La unión a proteínas plasmáticas es del 98 % y el volumen aparente de distribución varía entre 695 y 2.755 l. El medicamento es metabolizado extensamente en el hígado por hidroxilación aromática mediante el sistema enzimático CYP2D6 dando lugar a un metabolito hidroxilado activo. Se han identificado individuos en los que se metaboliza de forma intensiva, mientras que en otros, sufre una metabolización escasa. De esta forma, su vida media puede variar de Editorial Sciens | 9