19 - L Guelman, LM Zieher - Junio 2003

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La farmacología del sueño y la anestesia general a nivel de los neurocircuitos que regulan el ciclo sueño-vigilia

19 - L Guelman, LM Zieher - Junio

La farmacología del sueño y la anestesia general a nivel de los neurocircuitos que regulan el ciclo sueño-vigilia. DRA. LAURA R. GUELMAN (*) Y PROF. DR. LUIS M. ZIEHER (**) (*) Dra. Laura R. Guelman: Doctora de la Universidad de Buenos Aires. Jefa de Trabajos Prácticos, 1ª Cátedra de Farmacología, Facultad de Medicina, UBA., Investigadora del CONICET, Miembro del Grupo Universitario de Neuropsicofarmacología, 1ª Cátedra de Farmacología, UBA. (**) Dr. Luis M. Zieher: Director del Grupo Universitario de Neuropsicofarmacologia, Facultad de Medicina, UBA. Investigador principal del CONICET. Resumen Para poder entender la farmacología del sueño, es preciso tener en consideración las interacciones recíprocas entre los distintos sistemas de alerta y los núcleos que participan en la regulación del sueño. Las neuronas monoaminérgicas del locus coeruleus (LC, con actividad noradrenérgica), núcleos del Rafe (NR, con actividad serotonérgica) y núcleo tuberomamilar (TMN, con actividad histaminérgica) descargan más rápido durante el alerta, más lento durante el estadío NREM y dejan de descargar durante el estadío REM. En dicho estadío, al estar inhibidas las neuronas monoaminérgicas, las neuronas del núcleo pedúnculo pontino y el tegmental laterosdorsal (PPT-LDT) se liberan de la inhibición que éstas ejercen y son las responsables de generar el sueño REM. La descarga de las neuronas monoaminérgicas durante el alerta inhibe al área preóptica ventrolateral (VLPO), el cual al no descargar GABA sobre dichos grupos, desinhibe la descarga de las primeras. Durante el sueño, las neuronas del VLPO descargan rápidamente y dado que esa proyección es GABAérgica, inhiben a los grupos monoaminérgicos, de modo que se inhibe su propia inhibición Esta relación recíproca recibe el nombre de “flip-flop”, ya que es un rulo de retroalimentación que genera dos posibles patrones estables de descarga, evitando estados intermedios. Finalmente, la orexina estaría ayudando a mantener el estado de alerta mediante el incremento de la actividad del sistema ascendente de alerta, el cual mantiene inhibido al VLPO y a los núcleos PPT-LDT, manteniendo el estado de vigilia. Los agentes GABAérgicos activan las neuronas del VLPO, las que liberan GABA sobre el TMN, inhibiendo su descarga. Los anestésicos GABAérgicos actúan sobre los centros de procesamiento “clave” en la regulación de los ciclos sueñovigilia. Las neuronas dopaminérgicas no cambian su actividad durante el ciclo del sueño. Sin embargo, los fármacos dopaminérgicos tienen efectos diferentes en el sueño, dependiendo de sus respectivas afinidades por los distintos subtipos de receptores y por los receptores pre y post-sinápticos. Palabras clave Sueño-vigilia • Sistema ascendente de alerta • Anestésicos generales. Introducción La prevalencia creciente de los trastornos del sueño y su morbilidad asociada han estimulado la investigación de la neurobiología del sueño. Sin embargo, los tratamientos corrientes en medicina del sueño sólo actúan sobre los síntomas y no sobre la fisiopatología subyacente a los trastornos del sueño. Los sistemas de control del sueño en el hipotálamo y su interacción con el reloj maestro (núcleo supraquiasmático) han sido i- dentificados (para mayor detalle, ver artículos en Psicofarmacología N° 17 y N° 18). Se conocen además las interacciones de la conducta del sueño con otras funciones reguladas por el hipotálamo que utilizan circuitos muchas veces superpuestos, como la conducta alimentaria, el metabolismo, la regulación hipotalámica de la liberación de hormonas y el control de la temperatura corporal. Dicha coordinación se hace evidente cuando se estudia la conducta de un animal en la naturaleza: los animales pasan gran parte de su período activo cuidándose de sus predadores, buscando alimento y manteniendo su temperatura corporal. De este modo, la deprivación del sueño puede alterar la liberación hormonal, aumentar la temperatura corporal, estimular el apetito y activar el sistema nervioso simpático (2), lo cual sugiere que algunos de los mediadores químicos involucrados en la regulación de estos procesos complejos podrían ser comunes en todos ellos. Esto indica claramente la necesidad de estudiar todos estos sistemas conjuntamente durante las manipulaciones farmacológicas y también explica cómo al encararse el tratamiento de alguno de esos sistemas, por ejemplo, la conducta alimentaria en el tratamiento de la obesidad, resultan afectados o modificados muchos de los demás sistemas de regulación que comparten los mismos circuitos, mediadores, núcleos hipotalámicos y de otros sectores del SNC y sus salidas finales (nivel organísmico). En los años de la Primera Guerra Mundial, una presunta infección viral que producía una “encefalitis letárgica” que causaba un profundo estado de somnolencia fue estudiada por un distinguido neurólogo, Baron Constantin von Ecónomo, quien reportó que dicho estado se debía a una injuria en el hipotálamo posterior y el cerebro medio rostral. También observó que otro grupo de individuos infectados poseía el problema opuesto: un prolongado insomnio, que ocurría como consecuencia de lesiones en el área preóptica y el cerebro basal anterior. De este modo, predijo que la región del hipotálamo cercana al quiasma óptico contenía neuronas promotoras del sueño, ya que su lesión producía insomnio, mientras que el hipotálamo posterior poseía neuronas promotoras del alerta (ya que su lesión generaba narcolepsia). Dichas aproximaciones resultaron acertadas luego de que hace aproximadamente PSICOFARMACOLOGÍA // 7

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