Views
4 years ago

19 - L Guelman, LM Zieher - Junio 2003

  • Text
  • Proyecciones
  • Grupos
  • Cerebro
  • Receptores
  • Efectos
  • Gaba
  • Alerta
  • Vlpo
  • Actividad
  • Neuronas
La farmacología del sueño y la anestesia general a nivel de los neurocircuitos que regulan el ciclo sueño-vigilia

6 años empezó a

6 años empezó a aclararse la regulación hipotalámica del sueño (6). Para poder entender la farmacología del sueño, es preciso tener en consideración las interacciones recíprocas entre los distintos sistemas de alerta y los núcleos que participan en la regulación del sueño. El principal origen de la proyección talámica desde el cerebro medio caudal y el pedúnculo rostral se identificó como el núcleo colinérgico pedúnculo-pontino y laterodorsal-tegmental (PPT-LDT). Durante el alerta, las neuronas de los núcleos colinérgicos del tallo cerebral (PPT-LDT) descargan rápidamente, mientras que cuando el individuo se va a dormir, pocas neuronas están activas (2, 7). Periódicamente durante la noche, durante los estadíos REM, estas células vuelven a descargar rápidamente. Las neuronas monoaminérgicas del locus coeruleus (LC, con actividad noradrenérgica), núcleos del Rafe (NR, con actividad serotonérgica) y núcleo tuberomamilar (TMN, con actividad histaminérgica) descargan más rápido durante el alerta (inhibiendo de esta forma a las neuronas del área preóptica ventrolateral (VLPO) y desinhibiendo a las neuronas histaminérgicas que envían proyecciones excitatorias a la corteza y áreas subcorticales fundamentales en la mediación del estado de alerta), más lento durante el NREM (por inhibición desde el VLPO) y dejan de descargar durante el REM (Figura 1). Es decir que los diferentes grupos de neuronas en el tallo cerebral están activos en estas diferentes fases del sueño. Las expresiones neurofisiológicas de los distintos estados del sueño se traducen en la sincronización-desincronización de los circuitos tálamo-corticales. En el sueño REM, que se asocia con el “soñar” (actividad onírica), el EEG es de baja amplitud, alta frecuencia, y muestra una desincronización, asemejándose a la actividad de la corteza en estado de vigilia. En el sueño NREM, por otra parte, la actividad EEG es de gran amplitud, baja frecuencia (3 a 6 Hz) y alta sincronía. Durante el estado de vigilia y en el sueño REM, los altos niveles de activación tónica colinérgicos y monoaminérgicos son los responsables de la desincronización del EEG. Las proyecciones colinérgicas al tálamo son críticas para la activación del EEG y complementan a las proyecciones colinérgicas que desde el cerebro mediobasal anterior (BFA) alcanzan a la corteza y son especialmente activas en el estado de vigilia, vinculándose con el procesamiento cognitivo y la “consciousness” (8). La sincronización de los circuitos tálamo-corticales durante el sueño NREM resulta en: • La expresión de husos de sueño (sleep spindles) • Actividad de ondas lentas • Bloqueo del input sensorial De todo esto, surge que el cerebro procesa información “off-line”. La relación entre el VLPO y los grupos monoaminérgicos parece ser recíproca. El VLPO es inervado por axones histaminérgicos provenientes del TMN, noradrenérgicos provenientes del LC y serotonérgicos provenientes del NR. Como estas proyecciones son inhibitorias y, a su vez, el VLPO proyecta hacia dichos núcleos descargando GABA (inhibitorio), existiría una inhibición mutua entre el VLPO y los sistemas mayores de alerta. Las neuronas del VLPO descargan rápidamente durante el sueño, y dado que esa proyección es GABAérgica, inhiben a los grupos monoaminérgicos, de modo que se inhibe su propia inhibición (la cual es ejercida por las propias neuronas monoaminérgicas) reforzando su propia descarga. Del mismo modo, cuando las neuronas monoaminérgicas descargan durante el alerta, inhiben al VLPO, el cual, al no descargar GABA sobre dichos grupos, desinhibe la descarga de las primeras. Esta relación recíproca recibe el nombre de “flip-flop”, ya que este rulo de retroalimentación genera dos posibles patrones estables de descarga, evitándose estados intermedios (6). La mayoría de la inervación del TMN se origina en el “núcleo” del VLPO (región compacta), mientras que las proyecciones al LC y el NR provienen del VLPO “extendido” (región difusa). Esta última región es responsable de la generación del sueño REM por desinhibición del PPT-LDT, principalmente por inhibición de las neuronas aminérgicas (que a su vez son inhibidas por las neuronas del VLPO de proyección GABAérgica) las cuales normalmente inhiben a las neuronas del PPT-LDT productoras del sueño REM. Es decir que al estar inhibidas las neuronas monoaminérgicas, las neuronas del PPT-LDT se liberan de la inhibición que éstas e- jercen y generan el sueño REM. Finalmente, las neuronas orexinérgicas en el hipotálamo lateral estabilizan el estado incrementando la actividad de las neuronas aminérgicas (inervan todos los componentes del sistema ascendente de alerta), manteniendo de esta forma la inhibición de las neuronas promotoras del sueño del VLPO por parte de los núcleos monoaminérgicos y las promotoras de sueño REM del PPT-LDT. De este modo, la orexina estaría ayudando a mantener el estado de alerta mediante el incremento de la actividad del sistema ascendente de alerta, el cual mantiene inhibido al VLPO y a los núcleos PPT-LDT, manteniendo el estado de vigilia. En consecuencia, las neuronas orexinérgicas influenciarían los dos lados del circuito del flip-flop, ya que envían proyecciones directas a las células monoaminérgicas y colinérgicas de alerta y al VLPO. Es decir que la orexina actuaría como un “dedo” que empuja el cambio “flip-flop” en la posición “despierto” y previene el cambio a la posición “dormido”, estabilizando cada una de las dos posiciones del oscilador (Figura 2). Individuos con narcolepsia experimentan transiciones indeseadas al estadío de sueño durante el alerta, y también tienden a despertarse más frecuentemente cuando están dormidos. Es decir que en la narcolepsia habría un defecto en el circuito “flip-flop”. En ausencia de un input orexinérgico, como se presume existiría en la narcolepsia, la influencia debilitada del alerta sobre las neuronas monoaminérgicas y la aumentada actividad del VLPO por falta de inhibición por parte de estas últimas, podría generar transiciones más frecuentes al estadío REM. Mecanismos GABAérgicos como blancos de la acción farmacológica de hipnóticos y anestésicos generales. La participación del GABA como principal neurotransmisor inhibitorio en la regulación del sueño es clara y sin perder de vista la muy amplia distribución de la transmisión GABAérgica en el cerebro, es especialmente importante el input GABAérgico a los circuitos tálamo-corticales (8). La mayoría de los hipnóticos, como las benzodiazepinas (BZ), aumentan la transmisión GABAérgica, interactuando con el canal iónico activado por ligandos que conforma el complejo receptor GABA A /BZ-Cl - . Este receptor es una proteína pentamérica anclada en la membrana, la cual rodea al canal de cloro. Los genes que codifican para las diferentes subunidades han sido clonados (se identificaron 7 subunidades y 18 isoformas) y si bien el significado funcional de los distintos subtipos de receptor permanece aún sin clarificar, es posible disociar la actividad hipnótica de 8 // PSICOFARMACOLOGÍA

otros efectos no deseados. En este sentido, los estudios de knockout génico han sido valiosos y aunque los animales con una deleción selectiva de la subunidad a del receptor GABA A no sobreviven, una mutación puntual (H101R) en la subunidad a 1 da como resultado subunidades insensibles a las benzodiazepinas. Por ello fue posible disociar los efectos sedativos de los productores de la reducción en el sueño de ondas lentas (SWS) de las benzodiazepinas y el zolpidem, respectivamente. Agonistas parciales de las benzodiazepinas carentes de efectos adversos tales como ataxia y amnesia, se están explorando como posibles hipnóticos. El insomnio tiene una prevalencia del 9 al 15 % y se caracteriza por la dificultad para iniciar y mantener el sueño. En la adolescencia puede presentarse un trastorno en la iniciación del sueño que se debe a un desajuste de fase circadiana y se designa: síndrome de retardo de fase del sueño (“delayed sleep phase syndrome”). En su tratamiento se emplean benzodiazepinas e hipnóticos que actúan sobre el receptor a BZ como zolpidem, zopiclona y zaleplon. Los antidepresivos sedativos (trazodona), los antihistamínicos, la melatonina y los tratamientos conductuales son también utilizados. Algunos viejos antiepilépticos sedativos con efecto GABAérgico como el gabapentin (también usado en el tratamiento de los movimientos periódicos de los miembros inferiores), el pregabalin y la tiagabina han vuelto a ser considerados al ser aprobada por la FDA (Food and Drug Administration) la indicación del ácido gamma-hidroxibutírico (GHB, oxibato sódico) para el tratamiento de la narcolepsia. Esta droga actúa sobre receptores a GHB, sobre el receptor GABA A y posee además efectos sobre la transmisión dopaminérgica. Posee una vida media corta y, a diferencia de las benzodiazepinas, incrementa dramáticamente el SWS y -en algunos estudios- el sueño REM. Los pacientes narcolépticos son frecuentemente insomnes y el GHB no sólo consolida el sueño, sino que además, mejora los síntomas diurnos como la cataplejía. Lamentablemente, el GHB, al poseer efectos positivos sobre el tono afectivo, la libido y la liberación de hormona de crecimiento (relacionada con el SWS) ha sido abusada con fines recreativos y para mejorar el rendimiento deportivo. De todos modos, la existencia de drogas que incrementan el SWS marca un camino en la búsqueda de hipnóticos más efectivos al actuar de manera selectiva sobre los mecanismos neurofisiológicos alterados. Rol de la histamina y la hipocretina en el sueño y su farmacología. El efecto hipnótico de los antagonistas de receptores histaminérgicos H 1 ha sido conocido desde su descubrimiento (caso de la difenhidramina). Las lesiones del hipotálamo lateral, que inactivan las neuronas histaminérgicas del núcleo TMN, producen hipersomnia de larga duración en animales. Estudios “in vivo” empleando microdiálisis indican una más alta actividad histaminérgica durante la vigilia que en el sueño y durante los períodos de actividad vs. los de inactividad. Los ratones sometidos a knock-out de la histidino-decarboxilasa, la enzima de síntesis de la histamina, poseen consistentes alteraciones en los patrones de sueño-vigilia (vigilia fragmentada, aumento del sueño REM, menor actividad EEG en la vigilia, incapacidad para mantenerse despiertos en ambientes novedosos). Lo mismo pasa en animales con knock-out del receptor H 1 . Los animales con knock-out del receptor H 3 (receptor presináptico que regula la liberación del neurotransmisor) muestran actividad muscular excesiva que recuerda a la del sueño REM. Todo ello muestra el importante rol de la neurotransmisión histaminérgica como promotor de la vigilia. Los antagonistas del receptor H 3 muestran efectividad terapéutica en el tratamiento de la somnolencia en la narcolepsia. El rol de la hipocretina ya ha sido considerado, incluyendo sus dos péptidos (hipocretina 1 u orexina A e hipocretina-2 u orexina B) así como sus dos receptores (hcrtr-1 y –2). Las neuronas hipocretinérgicas poseen proyecciones muy distribuidas: • Hcrtr-2 se encuentra en alta densidad en el TMN, donde actúa excitatoriamente sobre las neuronas histaminérgicas • El LC noradrenérgico también recibe densas proyecciones excitatorias, vía hcrtr-1 • Otros núcleos monoaminérgicos como el NR (núcleo del rafe, serotonérgico), el VTA (área tegmental ventral) y la SN (subtantia nigra) (dopaminérgicos) reciben inervación hipocretinérgica que actúa sobre los dos tipos de receptores. • Los núcleos colinérgicos promotores de vigilia del cerebro mediobasal anterior (BFA) poseen alta densidad de receptores hcrtr- 2, en particular en el núcleo de la banda diagonal de Brocca. La histamina liberada por estimulación hipocretinérgica (vía receptores hcrtr-2) parece ser el gran mediador de los efectos promotores de vigilia de la hipocretina, ya que sus efectos son atenuados por la disminución de la transmisión histaminérgica. Pero también nervios histaminérgicos proyectan excitatoriamente a las neuronas hipocretinérgicas, por lo que ambos sistemas parecen trabajar en concierto más que en sucesión. Las neuronas hipocretinérgicas parecen ser más sensibles a señales metabólicas como la glucosa, la leptina y la ghrelina. Las hipocretinas parecen ser importantes en: • Resistir al sueño durante la deprivación del mismo • Resistir al sueño durante períodos de intensa actividad • Mediar algunos de los efectos de la deprivación del sueño, como las alteraciones simpáticas y del eje HPA, así como el efecto antidepresivo, vía estimulación monoaminérgica (4). El área preóptica hipotalámica participa de manera fundamental en la promoción del SWS, lo cual ha sido demostrado por: • Registros electrofisiológicos que demuestran su actividad en el SWS • Lesiones en esta área producen insomnio en los animales y el hombre • Un subgrupo de neuronas GABAérgicas del VLPO se activa en correlación con el SWS y sus proyecciones son un sustrato importante de acción de los hipnóticos GABAérgicos. • Proyectan a los sistemas monoaminérgicos, en particular al histaminérgico del TMN, inhibiendo su actividad durante el sueño NREM. • Otra área activa en el sueño REM proyecta a los núcleos adrenérgicos y serotonérgicos del tallo cerebral • El área preóptica medial también posee grupos de neuronas activas en el SWS La acción de los anestésicos generales sobre los neurocircuitos que procesan el sueño y la vigilia. Aunque la visión generalizada es que sueño y anestesia son el resultado de procesos diferentes, las mismas áreas del cerebro están involucradas en ambos, en particular, el núcleo tuberomamilar (TMN) conocido por su rol crítico en el control de los estados de sueño y vigilia. PSICOFARMACOLOGÍA // 9

Biblioteca

Av. García del Río 2585 Piso 12 A - C.A.B.A
+54 11 2092 1646 | info@sciens.com.ar

Editorial Sciens, Todos los Derechos Reservados 2015