Estatinas: de la prevención primaria a los sindromes coronarios agudos, ¿un efecto más alla de la reducción del colesterol? entre los niveles de colesterol y la mortalidad por enfermedad coronaria en el seguimiento de pacientes sin antecedentes de infarto. Los primeros estudios con intervención en prevención primaria pusieron a prueba el impacto de la reducción del colesterol en pacientes aparentemente sanos. En este sentido, en el estudio AFCAPS/TexCAPS se evaluó el efecto de la lovastatina en pacientes sin enfermedad cardiovascular con un colesterol LDL entre 130 y 190 mg/dl. Se observó una reducción del 37% de un primer evento coronario mayor (infarto, angina inestable o episodios de muerte súbita) en el grupo tratamiento. El West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS), estudio realizado sólo en hombres, administró 40 mg de pravastatina a 6595 pacientes entre 45 y 64 años sin antecedentes de enfermedad coronaria y con una media de colesterol de 272 mg/dl (población de alto riesgo). Se evidenció una reducción de un 22% en la mortalidad de cualquier causa y una reducción del 31% de infarto no fatal y muerte cardiovascular, además de una disminución significativa de la necesidad de revascularización miocárdica. Estos dos estudios generaron un precedente de relevancia remarcando la utilidad del descenso del colesterol en pacientes sin antecedentes cardiovasculares. Continuando con la misma línea, en los últimos años se ha intentado generar una concepción más global en la protección del paciente "aparentemente sano", centrando los esfuerzos terapéuticos en la disminución de todos los factores asociados a mayor riesgo cardiovascular. De esta manera, se han publicado recientemente dos grandes estudios de intervención con antihipertensivos con ramas que incluyen tratamiento con estatinas en prevención primaria cardiovascular. El Antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial-lipid-lowering (ALLHAT-LLT) evaluó la utilidad de la pravastatina en pacientes mayores de 55 años con al menos un factor de riesgo cardiovascular y con LDL de 120 a 189 mg/dl en un diseño abierto con un seguimiento promedio de 4.8 años. La característica de diseño abierto de este estudio dio como resultado una gran proporción de cruzamiento de pacientes, no obteniendo resultados estadísticamente significativos, si bien hubo una tendencia a la reducción en mortalidad cardiovascular e IAM no fatal. Asimismo en el Anglo-scandinavian cardiac outcomes trial - Lipid lowering arm (ASCOT-LLA) se comparó atorvastatina con placebo en pacientes de 40 a 79 años, con colesterol total menor a 250 mg/dl y al menos 3 factores de riesgo cardiovascular (seguimiento promedio de 3.3 años). Se observó una disminución del riesgo de todos los puntos finales evaluados incluidos el stroke fatal y no fatal, confirmando la utilidad de las estatinas en los pacientes con alto riesgo cardiovascular independientemente del nivel de colesterol basal. En prevención secundaria, el Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) valoró el efecto de la simvastatina en la mortalidad de cualquier causa en pacientes con cardiopatía coronaria conocida observando una reducción del 30% del riesgo de muerte y 34% de eventos coronarios mayores. Asimismo el Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease Study (LIPID) evaluó el efecto de administrar 40 mg de pravastatina/día a pacientes con niveles de colesterol entre 155 y 270 mg/dl y antecedentes de infarto o angina inestable. Los investigadores observaron una reducción del 24% en la mortalidad por enfermedad coronaria y una reducción del 22% de la mortalidad global. Finalmente el Cholesterol and Recurrent Events Trial (CARE) valoró 4159 pacientes entre 21 y 75 años con antecedentes de infarto y niveles de colesterol sérico menores de 240 mg/dl (población de menor riesgo) a la cual se le administraron 40 mg de pravastatina, demostrando reducción del 24% en la incidencia de muerte coronaria más IAM no fatal, un 25% la incidencia de IAM (fatal o no fatal) y un 26% la necesidad de procedimientos de revascularización. La pregunta sobre el tratamiento con hipolipemiantes en pacientes añosos fue respondida recientemente en el estudio Prospective study of pravastatin in the elderly at risk (PROSPER) el cual incluyó 5804 pacientes entre 70 y 82 años, los cuales fueron randomizados a recibir pravastatina 40 mg/día vs placebo (seguimiento a 3.2 años). Se observó reducción significativa del punto final primario de eventos combinados, no así en la mortalidad global. Hasta aquí la evidencia demostró el gran impacto de las estatinas en la prevención primaria y secundaria en los pacientes con diferente nivel de elevación de colesterol en diferentes escenarios clínicos. Un aspecto interesante con respecto a las estatinas es el mayor impacto clínico comparado con otras drogas utilizadas para el tratamiento de las dislipemias. En este sentido comenzó a analizarse si el beneficio estaba determinado únicamente por el nivel de reducción del colesterol o si existían acciones adicionales de las estatinas más allá del efecto hipolipemiante (efecto pleiotrópico). El estudio CARE y el estudio LIPID no encontraron beneficios en el tratamiento de los pacientes con colesterol LDL < a 125 mg/dl. Sin embargo, un estudio de gran envergadura publicado recientemente, el Heart Protection Study (HPS), randomizó 20.536 pacientes de alto riesgo cardiovascular (antecedentes de IAM, vasculopatía periférica y/o diabéticos) a recibir 40 mg de simvastatin más suplementos de vitamina E en un diseño factorial 2x2, evidenciándose reducción de la tasa de eventos con el tratamiento hipolipemiante e independiente de los niveles de colesterol basal. En pacientes con antecedentes de by pass coronario, el estudio Post-CABG (Post-Coronary Artery Bypass Graft) observó que la reducción agresiva del nivel de colesterol disminuyó la progresión de arterioesclerosis del injerto y la tasa de eventos cardiovasculares. Además, desde una perspectiva fisiopatológica, diferentes estudios angiográficos demostraron la relación entre la reducción del nivel de colesterol y la progresión de la enfermedad coronaria. El estudio MARS (Monitored Atherosclerosis Regression Study) evaluó el efecto de lovastatina (dosis de 80 mg/día) en pacientes con enfermedad coronaria documentada angiográficamente y colesterol total entre 190 a 295 mg %, evidenciando reducción de la progresión angiográfica en lesiones >50 %, sin beneficios clínicos significativos aunque debemos destacar que el tamaño de la muestra no era adecuada para analizar un punto final angiográfico. Continuando en la línea de los estudios angiográficos el Canadian Coronary Atherosclerosis Trial utilizó lovastatina en pacientes con enfermedad coronaria documentada, con valores de colesterol total entre 220 y 300 mg % en quienes se había decidido tratamiento médico (seguimiento a 2 años). Este estudio evidenció un retardo en la progresión (42 % vs. 56 % p
simvastatina en una población de similares características con seguimiento de 4 años. Se demostró reducción en la progresión aterosclerótica sin lograr regresión angiográficamente evidenciable. Finalmente, un estudio de gran relevancia por sus características y la cantidad de pacientes reclutados fue el REGRESS. Se evaluaron 885 pacientes con enfermedad coronaria demostrada por cinecoronariografía con colesterol entre 155 a 331 mg/dl y se indicó 40 mg de pravastatina o placebo. Se registró una disminución significativa de los eventos cardiovasculares y de la progresión de la enfermedad coronaria en un seguimiento alejado. En conclusión, los diferentes estudios angiográficos demostraron que las estatinas disminuyen la progresión de la arteriosclerosis y producen una escasa regresión de la placa. Si analizamos los efectos clínicos desde una base fisiopatológica, es posible sostener que el mayor impacto en la reducción de eventos no está determinada por la reducción del tamaño de la placa sino probablemente por su estabilización y por la disminución de su crecimiento. Inflamación, disfunción endotelial, arterioesclerosis y estatinas En relación a la angina inestable, la fisiopatología más aceptada en la actualidad en concordancia con los hallazgos clínicos y angiográficos, es la existencia de una trombosis no oclusiva sobre una placa aterosclerótica complicada con erosión, fisura y/o hemorragia. Sobre estos hallazgos anatómicos la estrategia terapéutica agresiva con agentes anticoagulantes y antiplaquetarios ha reducido la incidencia de eventos cardíacos mayores. En los últimos años ha surgido una nueva percepción de los síndromes coronarios agudos vinculada con el rol de la inflamación en la patogénesis de esta enfermedad relacionada al aumento de marcadores inflamatorios observado en estos cuadros. La placa aterosclerótica y su capa fibrosa protectora lejos de mantenerse quiescente se encuentran en un constante remodelado. En este sentido, la síntesis y degradación del colágeno regulados por mediadores inflamatorios desempeñan un rol fundamental en el proceso de remodelación de la placa y su activación. Las citoquinas pro-inflamatorias inducen apoptosis de células musculares lisas debilitando la placa y predisponiéndola a su ruptura. Finalmente, una vez desencadenada la trombosis intracoronaria, la inflamación puede contribuir a perpetuarla. 22 Numerosos estudios han demostrado el rol de marcadores séricos de inflamación en la estratificación de riesgo de esta enfermedad. El conocimiento de los mecanismos fisiopatológicos constituye el primer paso en el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas, por lo cual estos avances nos permiten abrir un nuevo abanico de posibilidades preguntándonos en qué momento y cómo podemos intervenir de una manera más efectiva sobre la evolución y la precipitación de los eventos agudos que llevan a la trombosis intracoronaria. A pesar de observar un claro beneficio de la terapia con estatinas en pacientes con alteraciones en los lípidos plasmáticos, la mitad de los eventos cardiovasculares ocurren en pacientes con colesterol normal. La información proveniente de los estudios de prevención primaria y secundaria con estatinas han extendido su utilización en pacientes con colesterol mínimamente elevado a efectos de evaluar un efecto clínico adicional a la reducción de los niveles de colesterol. A pesar del menor riesgo basal, los beneficios clínicos se han extendido aunque con un impacto menor e incluso se ha observado una reducción del riesgo de stroke, evento no mediado por el aumento de LDL. La enfermedad coronaria es multicausal y las terapéuticas actuales se orientan a diferentes mecanismos desecandenantes. De la prevalencia de cada mecanismo en las diferentes etapas de la enfermedad dependerá el impacto clínico de la terapéutica implementada. A su vez, el reconocimiento de efectos clínicos significativos en pacientes con colesterol levemente elevado o independiente de su nivel en aquellos de mayor riesgo basal nos inducen a la búsqueda de nuevos mecanismos de acción no totalmente dilucidados posiblemente vinculados con fenómenos inflamatorios. La función normal del endotelio comprende la regulación del tono vasomotor, la inhibición de la actividad plaquetaria, el mantenimiento del balance entre la trombosis y la fibrinolisis y la regulación del reclutamiento de células inflamatorias en la pared arterial. La producción de óxido nítrico (EDRF) inhibe la agregación plaquetaria, promueve la vasodilatación y previene la adhesión leucocitaria. A su vez la producción de activador tisular del plasminógeno (t-PA 1) estimula la fibrinolisis. w La respuesta paradójica a la acetilcolina refleja la pérdida efectiva de la acción del óxido nítrico provocando los efectos constrictores directos sobre las células musculares lisas. Esta respuesta vasomotora provocada a su vez por la disfunción endotelial ha sido implicada en la patogénesis de los síndromes coronarios agudos. La hipercolesterolemia induce disfunción endotelial al disminuir la síntesis de óxido nítrico promoviendo de esta forma la adhesión plaquetaria, la vasoconstricción y el reclutamiento de leucocitos en la pared arterial. 26 Además promueve la trombosis intracoronaria al disminuir el activador tisular del plasminógeno y finalmente genera retención de monocitos en la pared al incrementar las moléculas de adhesión. 26 Existen evidencias que sugieren que las estatinas podrían actuar en forma favorable sobre la disfunción endotelial a través de diferentes mecanismos: disminución de la formación de radicales libres (potencial efecto antioxidante), modulación de la función de la óxido nítrico sintetasa endotelial generando "up-regulation" de sus receptores, 29 aumento directo de la síntesis de óxido nítrico endotelial, disminución de los marcadores de inflamación, estimulación de la síntesis de t-PA. En relación a los mecanismos fisiopatológicos descriptos, Egashira y col. examinaron el efecto de la función vasomotora del endotelio en pacientes hipercolesterolémicos tratados con lovastatina. Este tratamiento redujo un 80% la respuesta vasoconstrictora coronaria como respuesta a la acetilcolina a los 6 meses y provocó un incremento de un 60 % en el flujo coronario, mecanismo vinculado al aumento indirecto del óxido nítrico. Asimismo los trabajos de Treasure y Anderson examinaron la respuesta vasomotora a la infusión intracoronaria de acetilcolina en pacientes que recibieron terapia con estatinas, evidenciando una mejoría en la función endotelial en los dos grupos que recibieron tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa. w El RECIFE (Reduction of Cholesterol in Ischemia and Function of the Endotelium) evaluó la utilidad de una rápida reducción del colesterol y su efecto sobre la reactividad endotelial luego de un síndrome coronario agudo. Los pacientes fueron randomizados a recibir pravastatina o placebo por 6 semanas. Se evaluó el flujo a nivel de la arteria braquial además de marcadores de actividad plaquetaria y factores de la coagulación. Esta experiencia confirmó un posible efecto estabilizador del endotelio de las estatinas, dado que se evidenció 16 | febrero 2004 | farmacologíaCardiovascular
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