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20 - EM Ylarri - Marzo de 2013

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Anticoagulación en fibrilación auricular: nuevos mecanismos y nuevas posibilidades

Introducción El

Introducción El desarrollo de la tríada de Virchow (hipercoagulabilidad, éstasis vascular y disfunción endotelial) está presente en la fibrilación auricular (FA). En la misma, además del evidente estasis por la falta de contracción auricular efectiva, especialmente evidente en la orejuela, se presenta un estado de hipercoagulabilidad (evidenciado por aumento de los niveles de fibrinógeno, dímero D de la fibrina y del factor de von Willebrand) y también de disfunción endotelial (1). El infarto cerebral cardioembólico es causa del 15-20 % de los accidentes cerebrovasculares isquémicos (ACV), y la causa más frecuentes es la fibrilación auricular (2). Existen factores de riesgo para el desarrollo de ACV en los pacientes con FA y son (3): el antecedente de episodio trombo-embólico, la edad, hipertensión arterial (HTA), diabetes (DBT) y la cardiopatía estructural fundamentalmente la presencia de disfunción sistólica moderada a severa del ventrículo izquierdo y la enfermedad valvular. Con el advenimiento de la ecocardiografía transesofágica se han definido nuevos predictores como la presencia de un trombo en la aurícula izquierda, placas aórticas complejas, contraste espontáneo y las velocidades bajas en la orejuela izquierda. Algunos de estos elementos son tomados por los Scores como el CHADS2 o el CHA2DS2-VASc, que han permitido definir a los pacientes en los que la administración de anti-coagulantes orales (ACO) ha logrado disminuir francamente el riesgo de embolias por esta arritmia. Si bien pacientes jóvenes, con FA paroxística o crónica, sin antecedentes de ACV ni cardiopatía estructural podrían no recibir ACO, es imprescindible la reevaluación periódica para la detección de nuevos factores de riesgo como la HTA o la DBT. La aspirina puede ser una alternativa en pacientes de bajo riesgo, esto es

farmacología cardiovascular 20 | Marzo de 2013 se requiere de mecanismos que mantengan y perpetúen la generación de más factor X. Esto es realizado por el complejo VIIIa-calcio-fosfolípidos. Una vez generado el factor Xa, en presencia del factor Va, calcio y fosfolípidos activan el factor II (protrombina) transformándolo en trombina (Figura 1). Esta trombina tiene funciones importantísimas, no solo en la generación de fibrina, sino en la activación del factor XIII (que estabiliza la fibrina), la agregación plaquetaria, estimula la proliferación celular y provoca contracción del músculo liso. Antagonistas de la vitamina K La warfarina (por Wisconsin Alumni Research Foundation) fue desarrollada en 1948 por Karl Paul Link, quien había previamente descubierto que las “epidemias de sangrado” en el ganado de granjas del norte de Estados Unidos eran producidas por la ingesta de una variedad dulce de trébol, utilizado frecuentemente como forraje en la zona desde 1920 (7). Éste, cuando se contaminaba con ciertas variedades de hongos, su contenido de cumadina era transformado en dicumarol, provocando el sangrado en reses y ovejas. Una vez aislado, el dicumarol, y su derivado más potente la warfarina, rápidamente fueron utilizados como anticoagulantes (y paradójicamente como rodenticidas), a pesar de que su mecanismo de acción fue descripto recién muchos años después, y de que Link había notado la reversión de los efectos con vitamina K. La vitamina K (del alemán Koagulation) presente en vegetales, es imprescindible para la formación hepática de los factores II, VII, IX y X (Figura 2). Una vez sintetizados, estos factores requieren para su activación de carboxilación en posición gamma de los residuos de ácido glutámico por la enzima carboxilasa, que requiere de vitamina K como cofactor. Estos residuos de ácido gammacarboxiglutámicos son esenciales en la unión de los factores Xa y protrombina con calcio, fosfolípidos y el factor V (Figura 3). En forma semejante los grupos carboxílicos de los factores VII y IX son fundamentales para su activación y acción. Para su acción como cofactor, la vitamina K debe reducirse (por una enzima de membrana –la oxidoreductasa de Vitamina K-), formando hidroquinona activa. Esta forma de vitamina K es la que permite, en presencia de la gamma glutamil carboxilasa mencionada, activar los factores de coagulación, reacción que vuelve a oxidar a la vitamina K hasta su forma epoxi (8). La reacción de reducción es antagonizada por los ACO de tipo dicumarínicos, por su similitud estructural con la vitamina (Figura 4). Debido a la necesidad de activación de estos factores, el comienzo de la acción depende de la desaparición en plasma de cada uno de éstos factores. El primero en afectarse es el factor VII (vida media de 6 horas) seguido por los factores IX, X y II con 24, 40 y 60 horas, respectivamente. Por el mismo motivo, la desaparición del efecto de los ACO D es lenta, ya que deben sintetizarse nuevamente los factores para la restitución de su actividad (En reemplazo de los mismos). Además de la reducción del riesgo de embolias es importante la consideración del riesgo de hemorragias adicionales con el tratamiento con ACO. En general el riesgo de hemorragias es mucho menor ahora que en el pasado, a pesar de la anticoagulación de pacientes añosos. El mejor control del RIN probablemente por una mayor toma de conciencia por los médicos tratantes (fundamentalmente clínicos y generalistas) puede ser la causa de este hecho. No existe mayor riesgo de hemorragias con una Razón Internacional Normatizada (RIN) de 2-3 mientras que aumentan significativamente con un RIN mayor a 3,5. Se ha desarrollado un score para evaluar riesgo de hemorragias, el HAS-BLED (9) que toma en consideración los factores de riesgo para la misma: hipertensión, insuficiencia renal o hepática, ACV reciente, historia de sangrado, labilidad en los controles del RIN, edad avanzada y uso concomitante de alcohol o fármacos con potenciales interacciones con los ACO. La reducción del RIN a 1,8-2,5 en pacientes ancianos no es aconsejable pues no se ha demostrado reducción del riesgo de hemorragias y sí el aumento de ACV cuando es menos a 2 (10). Todos conocemos las limitaciones de los D (Tabla 1). Esto lleva a que la efectividad publicada por los ensayos clínicos no se vea reflejada en muchas oportunidades en la vida real (11). Un elemento muy importante es el tiempo en que los pacientes permanecen en rango, que en las mejores series oscila entre 60 y 65 % (12). Esto es un problema importante ya que se ha considerado que un aumento del 10 % del tiempo en rango se aso- FIGURA 2 Factores de la coagulación afectados por los anticoagulantes dicumarínicos Lesión tisular Contacto Factor tisular - VIIa - FL - Ca++ XIa XIIa XI XII IXa IX VIIIa - FL - Ca++ X Xa Va - FL - Ca++ Protrombina (II) Trombina (IIa) Fibrinógeno Fibrina Editorial Sciens | 9

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