farmacología cardiovascular 20 | Marzo de 2013 Introducción Los estudios poblacionales han demostrado que los llamados factores tradicionales de riesgo, como lípidos elevados, hipertensión arterial (HTA), tabaquismo y otros, constituyen la base del tratamiento y prevención de las enfermedades cardiovasculares (3); desde una visión diferente, existen factores de riesgo independientes para complicaciones cardiovasculares. El número de adultos con Diabetes Mellitus (DM) en el mundo, que se estimó en 171 millones para el año 2000, se proyecta en 334 millones en el año 2030, con los enormes costos humanos y epidémicos consecuentes. La DM es un factor de riesgo independiente, que eleva 2-4 veces el riesgo de padecer enfermedad cardiovascular (ECV), el cual aumenta 4 veces si se agrega HTA y 15 veces si se suma neuropatía. La enfermedad renal crónica (ERC) es también un factor de riesgo independiente de ECV. La nefropatía es una complicación de la DM que se presenta en el 30-40 % de los pacientes con DM Tipo1 y el 5-10 % de los pacientes con DM Tipo2, siendo la primer causa de Enfermedad Renal Terminal. Se considera a la microalbuminuria (MA) como un signo precoz de enfermedad progresiva renal y cardiovascular en pacientes con DM y/o HTA. Así, la MA se ha convertido en un factor pronóstico de ECV y el monitoreo de esta como marcador de agresión vascular permite una intervención más agresiva para reducir el riesgo de ECV. El objetivo de esta revisión es examinar la relación entre MA y riesgo de ECV en DM tipo 2 (DM2). Diagnóstico de microalbuminuria Epidemiología Datos epidemiológicos y experimentales muestran que la MA está asociada con aumento del riesgo por todas las causas de mortalidad cardiovascular, y también de enfermedad cardiovascular, incluyendo enfermedad cerebro vascular y probablemente enfermedad arterial periférica (3, 4). Datos del estudio NHANES (National Health and Nutrition Examination Surveys) indican que el 8% de los adultos en USA presentan MA; la prevalencia se incrementa con la extensión de la duración de la DM, la presencia de edad avanzada, género masculino y pacientes de raza negra, no hispánicos. En el NANHES III (llevado a cabo entre 1988 y 1994), el 28.8% de los pacientes con DM y el 16% de los hipertensos presentan MA, versus el 5.1% de la población sin factores de riesgo; se encontró también que tanto la excreción urinaria de albúmina como la disminución de la tasa de filtrado glomerular se asocian con un aumento de riesgo de ECV (2, 7). La MA es reportada en aproximadamente el 30% de los pacientes con DM, tanto Tipo1 como Tipo 2, y en 10 a 15 % de los pacientes sin DM (1). La ECV es la principal causa de muerte en diabéticos, siendo responsable de un tercio de las mismas. El estudio Framingham estableció que en esa población de pacientes el riesgo se duplicó en hombres y triplicó en mujeres, ajustando otros factores de riesgo; mientras que los “factores tradicionales de riesgo” fueron responsables en grado bajo del incremento de la mortalidad en pacientes con ERC (3). Evidencia tanto clínica como epidemiológica han establecido la relación fisiopatológica entre MA y ECV, tanto en pacientes con DM e HTA como en la población general. Esta correlación es observada aún con niveles de albuminuria por debajo del umbral convencional (2). Definición y métodos de diagnóstico La MA es la presencia anormal de niveles de albúmina en orina. La cuantificación de albúmina en orina, realizada en una muestra de 24 hs, es considerada el gold standard. En esta determinación, un valor de 30 a 300 mg/ día define MA, valores menores a 30 son considerados normales y por encima de 300 se diagnostica macroalbuminuria. Las mediciones de la relación proteína total/creatinina (TPCR) o albúmina/creatinina (ACR) en muestras de orina al azar, correlacionan bien con el total de la excreción en 24 hs, tanto de proteína y de albúmina respectivamente. El análisis semicuantitativo de proteínas urinarias por tiras reactivas es un indicador de trazas de proteínas, cuyo significado clínico no está aún bien definido aunque la ventaja de ser mucho menos costoso permite su uso rutinario en la población general. Este método no resulta un indicador útil en pacientes con diabetes, ya que no tiene buena sensibilidad y especificidad para detectar microalbuminuria; teniendo en cuenta que los estadíos iniciales de insuficiencia renal son asintomáticos, la no detección de MA implicaría un importante subdiagnóstico. La determinación de proteínas totales en orina no resulta buen predictor de albuminuria a causa de la proporción variable de proteínas-no-albúmina, particularmente en el rango clínico de 0.3-1 gr/día (5, 28). La estimación de albúmina urinaria es sencilla cuando el porcentaje de proteínas urinarias permanece constante. De todas maneras, varios estudios reportaron que la albúmina constituye el 20 % del total de las proteínas urinarias en un adulto sano, pero puede ser de hasta más del 60 al 70 % en pacientes con proteinuria extensa (5). Recomendaciones para el monitoreo Las guías de recomendación de la técnica para medir proteínas en orina, difieren. Algunas indican usar ACR en todos los pacientes con DM y TPCR en todos los demás, aunque otras sugieren medir ACR también en pacientes con HTA y ECV (5). Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI) recomienda dosar albuminuria con ACR, a menos que el valor de la misma sea de 500-1000 mg/g; en ese caso se aconseja el método de TPCR (5, 28). La American Heart Association recomienda el monitoreo de MA y filtración glomerular (FG) en pacientes con factores de riesgo cardiovascular, tal como DM, HTA o ECV. La Nacional Kidney Fundation recomienda monitoreo de albúmina urinaria en todos los pacientes con riesgo de enfermedad renal, tal como DM, HTA, historia familiar de enfermedad crónica renal, > 60 años etc. La American Diabetes Association recomienda el contol anual en pacientes con DM1 de más de 5 años de evolución y en todos los pacientes con DM2 desde el momento del diagnóstico. Los métodos de detección de MA sugeridos se detallan en la Figura 1. Microalbuminuria y eventos clínicos Microalbuminuria y mortalidad La MA es importante marcador de riesgo de mortalidad por Editorial Sciens | 15
FIGURA 1 Pruebas para detectar MA Orina de 24 hs Detección de MA (mg/día) VN:< 30 MA: 30 – 299 Albuminuria manifiesta o proteinuria: > 300 Muestra aislada de orina Índice Albu/Creatpl (mg/g) VN: < 30. MA: 30-299 Albuminuria manifiesta o proteinuria: > 300 Orina 24 hs c/ dosaje de Alb y cálculo de MA (µg/min) VN: 200 enfermedad cardiovascular y no cardiovascular. Se encuentra asociada a aumento del riesgo de morbilidad renal, cardiovascular y de mortalidad por todas las causas en DM, HTA y adultos mayores; siendo mayor la asociación de albuminuria y riesgo aumentado de muerte por ECV (22). En el subestudio que enrola pacientes del HOPE, de alto riesgo cardiovascular, con un seguimiento promedio de 4,5 años, se muestra una relación lineal entre los niveles de MA (medida como ACR) y los eventos cardiovasculares, aún por debajo de los valores tradicionales del umbral, o en el rango de “submicroalbuminuria” (< 30 mg/ 24hs). Por cada 0.4 mg/mmol de aumento de ACR, el riesgo de muerte por todas las causas aumentó en 6.8 % (1, 2). En el Steno-2 se demostró que el tratamiento intensivo a largo plazo, involucrando los múltiples factores de riesgo, reduce el riesgo de eventos cardiovasculares y microvasculares en alrededor del 50% de los pacientes con DM2 y MA (6). El seguimiento del Steno-2, con una media de 13.3 años, muestra una reducción de riesgo absoluto para todas la causas de muerte de 20 % y de muerte por ECV de 13% en pacientes con DM2 y MA que recibieron tratamiento intensificado (7). En la DM, la cual se asocia con aterosclerosis acelerada, el riesgo relativo ajustado por edad, de muerte por ECV es tres veces mayor que en ausencia de la misma. El descenso del FG ≤ a 60 ml/min/1.73 m2 de superficie corporal y un valor de ACR ≥ 1.1 mg/mmol son predictores independientes de riesgo de mortalidad en la población general (21). Los pacientes con DM2, tienen un riesgo de muerte aumentado en parte debido a la disfunción endotelial, aumento de la actividad inflamatoria y microalbuminuria; fenómenos que están interrelacionados, son progresivos en el tiempo y mutuamente independientes, reflejando distintas vías fisiopatológicas (8). Microalbuminuria y enfermedad cardiovascular La MA se correlaciona con varias anormalidades y enfermedades cardíacas como disfunción e hipertrofia del ventrículo izquierdo, anormalidades electrocardiográficas, cardiopatía isquémica y enfermedad arterial periférica (2, 4). La MA es usada como marcadora de ECV (2, 3, 9, 10, 11, 27) junto a otros factores de riesgo, y también se asocia a mortalidad cardiovascular. Está asociada con patología glomerular y renal tanto como lo está con el riesgo de ECV (18). La microalbuminuria hace referencia a nefropatía incipiente, pero ha ganado reconocimiento como marcador de ambiente aterogénico debido a su asociación con varios factores de riesgo ateroscleróticos y daño vascular (endotelial) sistémico temprano (1). Como expresión de que la MA está fuertemente relacionada con el proceso aterogénico, en los pacientes con DM, el aumento del espesor intimal de la carótida común, predictor de riesgo independiente que correlaciona con la MA(4). También se ha demostrado una asociación significativa entre MA y parámetros ecográficos de hipertrofia del ventrículo izquierdo VI y de enfermedad coronaria en estudios de pacientes con DM o enfermedad renal (2). Existe evidencia de que la MA es un predictor importante de hospitalización por insuficiencia cardíaca congestiva y de mortalidad por todas las causas en pacientes sin historia previa de insuficiencia cardíaca, sin acotarse al rango de albuminuria (considerado indicador de nefropatía), ya que bajos niveles de albúmina en orina se han encontrado también como posibles predictores (1). Pacientes con nefropatía diabética e HTA tienen un riesgo significativo de eventos cardíacos adversos; que será más elevado ante la presencia de edad avanzada, mayor duración de la DM, género masculino, hipoalbuminemia e historia previa de enfermedad coronaria o insuficiencia cardiaca. Sumado a los factores de riesgo tradicionales, el grado de albuminuria y los niveles séricos de albúmina son un factor pronóstico independiente de eventos cardiovasculares (12). La MA en pacientes con enfermedad arterial coronaria y DM es tanto marcador de HTA como un factor de riesgo independiente de aterosclerosis (19). Los estudios prospectivos de seguimiento de eventos cardiovasculares sugieren que la MA sería un indicador de logro de tratamiento antihipertensivo, tan bueno como el monitoreo de la presión arterial (TA). El descenso de los valores de TA y de glucemia parecería disminuir la progresión de micro a microalbuminuria (13). El descenso de la TA a < 140/90, en el estudio ADVANCE, ha demostrado una reducción de eventos cardiovasculares y renales; independientemente de la presión arterial inicial (13, 26). El seguimiento a largo plazo en el UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) evidencia el beneficio del tratamiento intensificado desde el diagnóstico de la DM, demostrando que éste se acrecentaría en el tiempo, con reducción significativa del riesgo de infarto de miocardio y mortalidad por todas las causas, siendo tentador especular que la reducción en la MA jugaría un rol en este beneficio (13, 27). Así, la albuminuria reflejaría daño vascular subyacente y su valor (aún por debajo del umbral actual) permitiría estimar el riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes diabéticos y no diabéticos (2). Fisiopatología de la microalbuminuria y enfermedad cardiovascular El proceso fisiopatológico que relaciona ECV y MA permanece poco claro; la MA podría ser causa o consecuencia 16 | Editorial Sciens
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