21 - D Fadel, H Serra, L Zieher - Agosto 2003

  • Aprendizaje
  • Neuronas
  • Conducta
  • Experiencia
  • Consumo
  • Activa
  • Incremento
  • Cambios
  • Luego
  • Expectativa
Adquisición y extinción activa. Bases moleculares en la neurotransmisión glutamatérgica.

21 - D Fadel, H Serra, L Zieher - Agosto

Adquisición y extinción activa. Bases moleculares en la neurotransmisión glutamatérgica. Resumen Entendemos por reward, a todo evento u objeto que promueve la re-experimentación de cualquier fenómeno vivido capaz de generar placer. Los eventos desagradables o aversivos, generalmente son evitados en forma activa o pasiva. Si bien se conocen muchos de los fenómenos de neuroplasticidad que se inician con el uso de sustancias de abuso, en este trabajo se estudiarán los cambios moleculares vinculados con las expectativas de gratificación (reward) "no cumplidas". Estos consisten en la predicción de gratificación luego de un aprendizaje asociativo previo y que contrariamente a lo esperado, no se cumple dicha expectativa de gratificación. Dichas experiencias subjetivas, guiadas por la inteligencia (mind) se traducen en modificaciones moleculares y conductuales.Las primeras se expresan a través de la remodelación sináptica que provocan en el cerebro (brain) y las conductuales se verifican cuando luego de la deprivación activa por entrenamiento (extinction-training), se logra disminuir la conducta de búsqueda (durg seeking behaviour) al intentar reinstalar el consumo. Contrariamente, cuando después del consumo crónico la deprivación fue pasiva, no se logra reducir la conducta de búsqueda. En los animales que ensayaron la deprivación activa, se produce un incremento de la expresión de la subunidad Glu R1 del receptor AMPA para el glutamato (Glu). Son cambios plásticos que expresan modificaciones en la densidad del receptor AMPA, lo cual es capaz de modificar las conductas del animal. Estos hallazgos permitirían diseñar nuevas líneas de investigación para nuevos blancos farmacológicos y psicoterapéuticos en el campo de las adicciones, en un intento de evitar las recaídas (relapse) y la reinstalación del consumo (6). Palabras clave extinción activa - reward - adicción - glutamato - dopamina Influencia de la neurotransmisión dopaminérgica y glutamatérgica sobre las neuronas GABAérgicas. Foco en la tríada sináptica del circuito de reward. El circuito de gratificación (reward) constituye el camino neural final del procesamiento de la señalización cognitiva, afectiva y motora que interviene en los eventos de gratificación (18, 20, 21). El circuito "integra" dichas señales, las que se encuentran ligadas entre sí y configuran los elementos pilares de toda acción específica. Por este motivo, también ha sido muy estudiado en la esquizofrenia y en la enfermedad de Parkinson. Una disección farmacológica del mismo, establece la participación de tres principales sistemas de neurotransmisión: el glutamatérgico, el dopaminérgico y el GABAérgico. La población celular correspondiente conforma una "tríada sináptica" integrada por: 1) Neuronas glutamatérgicas provenientes del circuito límbico, tanto cortical (corteza prefrontal o CPF) como subcortical (amígdala e hipocampo). 2) Neuronas dopaminérgicas que provienen del área tegmental ventral (ATV) (22). 3) Neuronas GABAérgicas de proyección del estriado ventral (núcleo accumbens o NAc), llamadas neuronas medianas espinosas (medium size spiny neurons o MSSN). 1) Las neuronas glutamatérgicas provenientes de las cortezas, la amígdala y el hipocampo activan tanto a las neuronas dopaminérgicas como a las GABAérgicas a través de los receptores NMDA y AMPA para el Glu. El Glu es el neurotransmisor excitatorio por excelencia del SNC, y participa del encendido de ambas neuronas, generando procesos de aprendizaje y memoria a nivel celular (8). 2) Las neuronas dopaminérgicas, una vez activadas, incrementan su descarga y liberan dopamina (DA) sobre el espacio sináptico de la tríada, actuando sobre los receptores dopaminérgicos D 1 y D 2 (2, 10, 17). La dopamina (DA) produce, a través de los receptores D 1 , una activación celular de las MSSN del NAc; mientras que través de los receptores D 2 , produce una inhibición de las MSSN. También activa a los heteroceptores D 1 y D 2 presinápticos de las terminales glutamatérgicas, generando incremento o disminución de la liberación de Glu, respectivamente. Por lo tanto, esta neuromodulación ejercida por la DA sobre la liberación de Glu, determina su capacidad para regular el tono mismo de actividad del circuito. 3) Las MSSN GABAérgicas constituyen la población mayoritaria del estriado ventral. Reciben aferencias excitatorias glutamatérgicas, cuyas terminales hacen contacto sobre la cabeza de la espina dendrítica de la MSSN. En cambio, las neuronas dopaminérgicas hacen sinapsis sobre el cuello de las espinas dendríticas de las MSNN. De ésta manera las dos neurotransmisiones aminoacidérgicas rápidas, una excitatoria (Glu) y otra inhibitoria (GABA) son moduladas por la neurotransmisión dopaminérgica (Figura 1).

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