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21 - D Fadel, H Serra, L Zieher - Agosto 2003

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Adquisición y extinción activa. Bases moleculares en la neurotransmisión glutamatérgica.

el uso crónico, la

el uso crónico, la neurona dopaminérgica pierde la posibilidad de regular tónica y fásicamente la liberación de DA. A su vez, dicha estimulación del receptor D 1 , se acompaña de cambios a largo plazo en la estructura y eficacia de la plasticidad sináptica. Muchos cambios persistentes en las conductas inducidas por drogas son el resultado de las alteraciones en la conectividad sináptica, aún sin que ocurran cambios persistentes en la liberación de neurotransmisores, en la sensibilización post-sináptica o en la expresión genómica (23). El estriado ventral es posiblemente uno de los blancos en los que ocurren dichos cambios, particularmente el NAc. En dicha estructura, la participación de la DA y del Glu sobre la MSSN GABAérgica, parece constituir el foco de mayor cantidad de eventos neuroplásticos. Las MSSN del NAc, están involucradas en el control de las respuestas conductuales, especialmente en contextos específicos. La DA, puede reforzar una asociación entre un conjunto particular de estímulos y una respuesta conductual particular o específica; dado que se producen cambios en la actividad glutamatérgica estriatal. El aumento del mecanismo de aprendizaje de "hábitos" que se relacionan con las respuestas, ocurre mayormente en el estriado dorsal y la facilitación sináptica que contribuye al aprendizaje sobre la significación motivacional del estímulo relacionado con la droga, ocurre en el estriado ventral. La DA contribuye al reforzamiento que ocurre con el consumo de opioides, la cocaína y la anfetamina. El aprendizaje asociativo es necesario para que se establezca la conducta de búsqueda (12, 13). Debe recordarse que el hábito es la búsqueda de nuevos encuentros con las vivencias naturales de reward. ¿Podrá por sí mismo, el aprendizaje asociativo generar la adicción a sustancias de abuso? ¿Qué diferencia se establecerá entre ambos aprendizajes? Ningún consumidor de drogas era adicto antes de su conducta de abuso, por lo tanto, cuál es la diferencia entre la búsqueda fisiológica y la compulsiva. Una hipótesis es que el aumento estructural de la conectividad sináptica en NAc, no estaría acompañada de mayor eficacia de la misma, siendo las conexiones nuevas, menos específicas y de menor inhibición, por lo que el sistema respondería automáticamente llevado por la necesidad compulsiva. Esto implicaría que se produzca un cambio en el patrón de respuesta, pasando desde aquellas más elaboradas, que deben ser consideradas cognitivamente por el sujeto, hacia aquellas más automáticas en las que el sujeto no puede contener o gobernar, constituyéndose él mismo, en un simple objeto pasivo de una tendencia que lo supera y cuyo comando se encuentra, paradójicamente, en su propio SNC. El reforzamiento, término acuñado por Pavlov, se refiere al fortalecimiento de la asociación entre el estímulo condicionado y el par no condicionado. Pavlov puntualizaba que la efectividad del estímulo condicionado podría extinguirse si no se reforzaba por repeticiones ocacionales con el par no condicionado. Se genera un "engrama, sello o impronta" ("stamping in") de 2 asociaciones: la del estímulo-estímulo y la del estímulo-respuesta operante. Así, se generan los cambios conductuales del sujeto adicto, el cual transita una serie de pasos secuenciales automáticos derivados del cambio en el patrón de respuesta mencionado. Aparecen ritualizados casi "bajo influencia" (tipo zombie) y sin la gobernabilidad de su mente cuando se encuentra en el marco de la adicción: - La primer secuencia es el "anhelo o deseo" ("drug craving behaviour"). Es la irrupción mental de una señal de anhelo sin aún correlato físico; puede ser la sed o el apetito en su primer estadío. Es la idea o representación mental abstracta o virtual, sin una urgencia de satisfacción inmediata (pulsión) (9). - Luego surge un estado de "necesidad" ("drug wanting behaviour"). Es el componente corporal que reafirma la detección de la señal de anhelo, pero en la que es el cuerpo el que demanda la respuesta (es comparable al pasaje desde el apetito al hambre) (9). - Posteriormente comienza la acción motora; capaz de plasmar la respuesta esperada y anhelada. Se trata de "ir a la búsqueda de la sustancia de abuso" ("drug seeking behaviour"), que de no llegar a buen término en el tiempo adecuado, se pasa al estado de "búsqueda frenética". En ese estado no es posible el cumplimiento de normas o códigos culturales y sociales (ética). La transgresión, es muchas veces el medio por el que se logra la droga, sin medir los efectos deletéreos propios y ajenos. - Finalmente se llega a la "ingesta o consumo voraz" ("drug taking behaviour"). El sujeto intenta aplacar el estado de desasosiego, disforia o displacer, que le generó el tránsito por los pasos anteriores. Cuanto más tiempo transcurre hasta culminar en el consumo, mayor es la desesperación y la ingobernabilidad mental. Predicción no cumplida ante la expectativa de gratificación ("reward") Una reciente investigación llevada a cabo por de la Fuente Fernández y cols. de la Universidad de British Columbia, Canadá (7), estudió las bases neurales del efecto placebo en pacientes con Parkinson. Clásicamente, el efecto placebo fue considerado sólo como un evento subjetivo o psicológico, sin que se conociese su sustrato neural. La enfermedad de Parkinson es un proceso neurodegenerativo de la vía nigro-estriatal dopaminérgica. Por la abundante evidencia científica básica y clínica, se le adjudica al sistema dopaminérgico una gran preponderancia en la regulación de las funciones cognitivas, conductuales, sensoriomotoras y particularmente en los mecanismos del reward. El trabajo (7) no consistía en una experiencia directa de reward, medida por PET. A un grupo de pacientes le suministraron tratamiento el agonistas dopaminérgicos y al otro grupo con placebo. Como radiomarcador que se liga al receptor D 2 -D 3 , utilizaron [ 11 C] raclopride, el que es desplazado ante la presencia del agonista endógeno. Comprobaron una importante liberación de DA que desplazó al [ 11 C] raclopride y lo adjudicaron a la

FIGURA 2 Papel del condicionamiento (aprendizaje asociativo) sobre los niveles de DA cerebral. En el primer ejemplo (fila superior), cuando se somete al animal a estímulos simples (luz o ruido por separado) no se verifica modificaciones de los niveles de DA; mientras que éstos aumentan ante un estímulo conjunto (luz y ruido) que resulta condicionante. En el segundo ejemplo (fila inferior), si se somete al animal a un estímulo potente (por la intensidad y por lo aversivo) como el shock eléctrico, éste actúa directamente como condicionante. Así, luego de esta experiencia, se produce un incremento cerebral de DA en los animales aún ante los mismos estímulos simples (luz o ruido). Esto implica que el condicionamiento modifica la descarga de DA cerebral de manera intensidad- dependiente. expectativa de reward (anticipación de un efecto terapéutico) cuando en lugar de apomorfina inyectaron solución salina por la vía intravenosa. Es importante resaltar, que todos los pacientes estaban familiarizados o conocían el efecto terapéutico que producen los agonistas dopaminérgicos en el trastorno de Parkinson, lo cual sumado a las propias experiencias anteriores personales, aumentaba sus "expectativas de mejoría". Cuanto mayor fue el efecto placebo, mayor fue el desplazamiento del [ 11 C] raclopride, secundario a un aumento de la liberación de DA por la predicción de reward. El objetivo de ésta revisión es analizar las consecuencias moleculares producidas en el contexto de una expectativa de gratificación que no se cumple. Para ello, los investigadores utilizan señales o estímulos (puede ser un estímulo visual como un flash o un estímulo auditivo como un tono) como predictores que han sido ligados a una experiencia aversiva o de gratificación generando así un condicionamiento (ver la figura 2). Una vez logrado el condicionamiento, ante la sola presencia de la señal (gratificación virtual), se gatilla la descarga neuronal dopaminérgica en la misma modalidad (burst firing) que cuando la gratificación real se concreta. Esto es posible por la experiencia acumulada y almacenada bajo la forma de memorias hipocampales y corticales (27). Las mismas, constituirían la base de los recuerdos gratificantes que pueden ser revividos en forma explícita o implícita, cuando dichas estructuras son activadas. Con ellas se puede generar un marco semejante a los "rituales" de la horda primitiva, que estaban basados en la expectativa de placer que acontecería al final del ceremonial (experiencia aprendida). Los reforzadores aumentan la frecuencia y la intensidad de las conductas de búsqueda (drug seeking behaviours), mantenidas por un fenómeno de sensibilización y falta de extinción. Cuando la predicción de gratificación no se consuma y no se logran las metas previstas cognitivamente, disminuyen los niveles basales de DA. Esto significa que no sólo no se producirá el disparo neuronal tipo burst firing, sino que a su vez se disminuye el tono basal normal de DA que hay habitualmente. Cuando la predicción de gratificación se consuma pero en mayor dimensión de la esperada o prevista, la modalidad del disparo neuronal vuelve a aumentar como si se tratara de un estímulo "nuevo". Cuando hay experiencias aversivas, se produce la excitabilidad de muy pocas neuronas dopaminérgicas que sólo muestran un aumento de la tasa de disparo (firing rate) con espigas de descarga aislada. Dicha descarga

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