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21 - D Fadel, H Serra, L Zieher - Agosto 2003

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Adquisición y extinción activa. Bases moleculares en la neurotransmisión glutamatérgica.

la monoamina dependiente

la monoamina dependiente de cocaína, podría desencadenar una disminución en la liberación de Glu mediada por los heteroceptores D 2 presinápticos sobre la terminal glutamatérgica. Luego, ante la interrupción de cocaína, los niveles de Glu pueden incrementarse a partir del descenso brusco de DA y por otro lado, por la supersensibilidad del receptor D 1 que sobre la terminal glutamatérgica, aumenta la liberación de Glu (Figura 3). Una vez constituida la adicción a cocaína, el consumo mismo genera el reforzamiento que a nivel conductual se vincula con la vivencia de gratificación. A nivel molecular, el incremento de DA, inhibe notablemente la descarga glutamatérgica (cortical y amigdalina) y a la actividad de las propias MSSN GABAérgicas, las cuales dejan de inhibir al pálido ventral, el cual inhibe la proyección tálamo-cortical, siendo éste uno de los eventos neurofisiológicos que promueven la gratificación. La deprivación de la cocaína, genera la experiencia de abstinencia o "crash" (1), el cual se presenta con disforia, desasosiego, cambios en el estado anímico, y fundamentalmente incremento de la conducta de búsqueda. A nivel molecular, la brusca caída de DA, induce un incremento de la neurotransmisión glutamatérgica y un aumento importante en la tasa de disparo de las MSSN. Este incremento en la actividad GABAérgica del NAc, frena al pálido ventral, por lo que la vía tálamo-cortical se libera coincidiendo con mayor conducta de búsqueda (5). ¿Se pueden considerar a la deprivación pasiva y a la extinción activa de búsqueda como dos aprendizajes?. Si esto es así, ¿se trata de verdaderos aprendizajes de novo o mas bien es un reforzamiento de lo aprendido? La conducta normal en ausencia de sustancias adictivas, es resultado de un delicado balance de las neurotransmisiones dopaminérgica y glutamatérgica sobre las MSSN en el corteza (shell) del NAc (Figura 3). De ese modo el output GABAérgico del NAc (5) forma parte de un circuito que predispone al individuo a un comportamiento pertinente y vital para la búsqueda de situaciones que han sido esenciales para la subsistencia y a la vez gratificantes (alimento, sexo, etc). La introducción de la sustancia adictiva, quiebra ese delicado balance molecular asentándose sobre un circuito que está normalmente vinculado a funciones vitales, transformándolo en un circuito "infectado" donde toda su capacidad se vuelca a la "satisfacción de la tiranía" de la droga y no de las necesidades biológicas del individuo. La extinción activa propuesta por Sutton y cols. (25) en el modelo básico, se asemeja a lo que el adicto espera: recibir la droga, en el que utilizando el mismo procedimiento de búsqueda, comprueba que su expectativa no se cumple. Por ello, en nuestra opinión, se trata de un aprendizaje nuevo. Asimismo, la extinción no implica renunciamiento permanente de la conducta de búsqueda en forma inmediata a la deprivación de la droga, ni su desaparición cuando el consumo es crónico, pues hay suficiente evidencia de recaída, tanto experimental como clínica. Es más, la misma conducta de búsqueda parece ser la condición necesaria para generar un nuevo aprendizaje, que tal como se demuestra en el experimento, no fue posible en los animales a los que se les privó de dicha experiencia. La influencia que realiza la ejercitación activa de la extinción del consumo de cocaína sobre la conducta de búsqueda posterior a la deprivación es sumamente importante. La experiencia del no cumplimiento de la gratificación esperada, cada vez que la rata oprime la palanca, genera eventos de neuroplasticidad en la neurotransmisión glutamatérgica capaces de construir nuevos aprendizajes y engramas de memoria que se expresarán conductualmente en el abandono de una práctica que dejó de ser gratificante y pasó a ser frustrante. Tal vez, dicha experiencia genera un aprendizaje sobre la "finitud" de la gratificación desde una construcción mental (inteligencia) hacia una consecuencia cerebral (neuroplasticidad). A su vez, la construcción cerebral en el nivel neuroquímico, genómico y de neurocircuitos, vuelve para expresarse desde un lenguaje molecular hacia un lenguaje mental que se traducirá conductual y socialmente. Se trata de un diálogo bidireccional entre mente y cerebro, que está en constante remodelación. Es de notar que cuando la experiencia se lleva a cabo en forma pasiva, no se verifica el cambio neuroplástico descripto y por lo tanto tampoco se verifica la expresión conductual anterior, dado que la conducta de búsqueda aumenta cuando la deprivación es pasiva. En el modelo de experimentación, la adicción lograda al comienzo se realiza junto con un aprendizaje asociativo en el que se utilizaron señales condicionantes que, luego de la extinción, fueron utilizadas junto con una única dosis de cocaína (priming) con el fin de lograr la reinstalación del consumo de cocaína. Debe destacarse que durante la deprivación, tanto el grupo de ratas que tuvo acceso a la palanca (aunque no recibían droga con cada activación de la misma) como las que fueron confinadas pasivamente en su jaula sin cocaína, pasaron por la experiencia de abstiencia o crash (1), que incluye la conducta de búsqueda. Durante el período de abstinencia los dos grupos permanecieron con la expectativa de gratificación, pero fueron confrontados a dos posibilidades distintas. El grupo que contaba con la palanca, pudo testear la probabilidad de recibir o no recibir cocaína en cada presión. Dicha experiencia, en un contexto de gran expectativa y ansiedad, es sostenido por una intensa conducta de búsqueda. La experiencia implica un nuevo aprendizaje consistente en un renunciamiento a dicha conducta. Esta deducción se va construyendo por procesos mentales (inteligencia) durante un período crítico en el que la disponibilidad de DA ha disminuido y el Glu ha aumentado. El aumento en la liberación de Glu se acompaña, además de las modificiones electrofisiológicas del circuito NAc-pálido

ventral, de un incremento sostenido de la entrada de Ca 2+ al interior de las células MSSN GABAérgicas, que vía proteín quinasas, activa la transcripción de CREB (proteína que se une al gen que regula el sistema del AMPc) (4, 14, 15) específica (ver figura 3C). Tal transcripción determina una acumulación de ARN mensajero (ARNm) y subunidades AMPA, las cuales se expondrán en la membrana si existe un estímulo adicional (Figura 4). Al respecto, una reciente revisión (24) muestra que el patrón de exposición de GluR1 no es constante como el de otras subunidades AMPA (como GluR2), sino que depende del grado de estimulación de las sinapsis. El estimulo adicional referido sería la expectativa que produce descarga de DA. Si hay expectativa aparecerá sobre la membrana un mayor número de subunidades AMPA (GluR1 y GluR2), el cual sirve para generar una experiencia que, de no cumplirse, terminará con la busqueda de droga. Debe señalarse que si en el NAc se expresa una cantidad significativamente mayor de GluR1, el animal aprende más rápido. Se trata de que el nuevo aprendizaje desactive lo aprendido durante el período de generación de la adicción, dado que al no producirse el encuentro con lo esperado, se produce una conducta de declinación de la búsqueda por renunciamiento aprendido (6). En esta revisión, nosotros postulamos que el grupo de ratas que no contó con la palanca que les permitiera llegar a la comprobación anterior y que igualmente se encontraba en estado de abstinencia, transitó dicho período "rumiando" sobre como lograr revertir la misma expectativa no cumplida transformándola en realizable. En ese estado, no hay ningún nuevo elemento cognitivo capaz de generar un nuevo aprendizaje. Por lo tanto, creemos que la menor generación de subunidades GluR1 es la expresión molecular de una escasa generación de aprendizaje o memoria nueva y posiblemente de una reactualización perniciosa de aprendizajes de conductas de consumo ya aprendidas. Sin pretender relacionar directamente las evidencias que surgen de la investigación básica con la experiencia en humanos y solamente tratando de correlacionarlas, se comprueba que cuando el paciente adicto transita la abstinencia en un contexto de internación empobrecido (sin nuevas experiencias que impliquen nuevos aprendizajes), la idea central que los gobierna consiste en manifestar y perseverar sobre la necesidad de interrumpir la internación misma. Ellos proponen que el objetivo de deprivación ya fue alcanzado, pero luego comprobamos en la mayoría de los casos, que la recaída en el consumo volvió con mayor virulencia. De esta manera, creemos que si el objetivo del período inmediato posterior a la deprivación de la droga sólo consiste en la simple interrupción del consumo, el tiempo restrictivo transcurrido no sólo estará desaprovechado sino que además, generaría mayor aprendizaje de cómo y a qué herramientas se tendrá que recurrir (rumiación mental) para "fugar hacia" la recaída como "salida heroica" del "crash", promoviendo con el tiempo, la cronicidad y el pronóstico sombrío. Dicho tiempo, en el que convergen la disminución del tono dopaminérgico con el incremento del tono glutamatérgico es una verdadera ventana de oportunidad molecular, que será la base en la que asiente un aprendizaje constructivo o uno destructivo. Justamente, el modelo básico de la extinción o supresión activa de búsqueda indicaría, que la sana privación con la participación del consumidor en dicho proceso, podría constituir una enseñanza fructífera y dosificadora que lo prepare para elaborar conductas de afrontamiento más aptas para un desarrollo normal. Incluso, se comprueba clínicamente, que los pacientes que han tomado conciencia de haber transitado una grave enfermedad, pueden renunciar por sí mismos a cualquier adicción que hasta ese momento no habían podido controlar (carbohidratos, nicotina, etc). Para el campo farmacológico, éstas conclusiones pueden abrir una oportunidad en la generación de fármacos que modulen positivamente a la neurotransmisión glutamatérgica responsable del aprendizaje cerebral (neuroplasticidad) pero que a su vez, deberá estar acompañado de un aprendizaje mediado por la inteligencia (mental). De hecho, los eventos neuroplásticos descriptos, no son producto del acoplamiento de algún fármaco a su sitio receptor, sino que consisten en una experiencia subjetiva (psíquica) mediada por la cognición y su específica traducción neural mientras transcurría la experiencia activa. En el caso que no se lleve a cabo un fenómeno de activo aprendizaje para romper el condicionamiento que generó la conducta de búsqueda adictiva, es probable que ningún abordaje farmacológico por sí mismo pueda lograr el éxito. De allí que los tratamientos combinados constituyen la única salida a un flagelo social, donde la provisión de droga no puede ser neutralizada tan sencillamente como en el modelo animal. Sin embargo, no alcanza la justificación del fracaso terapéutico en el campo de las adicciones debido a los sistemas de distribución de droga social de cada país, dado que hay sujetos que a pesar de la oferta de droga, no consumen. Lograr dicha conducta de abstención será el blanco terapéutico a lograr desde el campo científico, tal cual lo puede hacer la medicina cuando trata de mejorar la inmunidad del sujeto para una mejor respuesta defensiva ante la amenaza constante de los distintos elementos patógenos, sin tratar de justificar la infección por la sola presencia o existencia de los virus o las bacterias.

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