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22 - A Vicario, G Cerezo - Agosto de 2013

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Sistema renina-angiotensina, deterioro cognitivo y demencia Implicancias terapéuticas de su inhibición

farmacología

farmacología cardiovascular 22 | Agosto de 2013 efecto inhibitorio sobre el sistema colinérgico (sistema neurotransmisor). De manera que, así como la inhibición de la ECA estimularía la agregación del Ab, también disminuiría la concentración de Ang-II (con efectos benéficos sobre la HTA y la liberación de acetilcolina) y produciría un up-regulation de la nepresilina (una enzima en la cadena proteolítica del angiotensinógeno) que degrada el Ab (12, 13). La Ang-II, es metabolizada en Ang-III, Ang-IV y otros fragmentos como la Ang-1-7 y Ang-1-4. Todos farmacológicamente activos sobre múltiples receptores, que demuestran experimentalmente su papel en el proceso cognitivo de adquisición y aprendizaje, tanto como en el desarrollo y mantenimiento de la HTA. Así, las angiotensinas al involucrar a receptores como AT1, AT2 y AT4, podrían estar influyendo sobre la actividad del SRA en condiciones patológicas (Figura 2). La Ang-II ejerce su acción uniéndose a dos receptores principales, el AT1 y el AT2. A nivel cerebral y en condiciones fisiológicas la Ang-II actúa como regulador del flujo cerebral, alcanzando un equilibrio entre las acciones vasoconstrictoras mediadas por los receptores AT1 y las vasodilatadoras mediadas por los AT2. En tanto, en condiciones patológicas, el incremento sostenido de la Ang-II rompe el equilibrio promoviendo el daño vascular (isquemia e hipoxia) pero, induciendo un up-regulation de los efectos mediados por el receptor AT2 (diferenciación neuronal y regeneración axonal). Al tiempo, existe un incremento de Ang-IV vinculada a ciertos aspectos en el almacenamiento de memoria. Ambas vías de señalización están ligadas a las proteínas G que resultan en incremento de calcio, activando las protein-kinasas y los factores de transcripción, en el caso de actuar sobre los receptores AT1 o la inhibición de las MAP-kinasas y la regeneración neuronal cuando su acción se ejerce sobre el AT2 (Figura 3). Entonces el uso de los antagonistas del receptor de Ang-II (ARA2) mostraría beneficios sobre el uso de IECA ya que, además de no interrumpir la degradación del Ab mediada por la ECA, se reducen los efectos del receptor AT1 favoreciendo la unión de la Ang-II al receptor AT2 y confiriendo una posible protección cognitiva. De modo que, la terapia antihipertensiva con fármacos que actúen inhibiendo el SRA, mostrarían beneficios en la cognición humana. Diferentes grupos, en el contexto de la investigación clínica, han reportado tales beneficios (14, 15, 16). Sin embargo, a pesar de la evidencia experimental, los dos estudios aleatorizados antes citados han fallado en demostrar la utilidad de este grupo de fármacos anti-hipertensivos sobre la cognición. El estudio SCOPE (9), realizado en 527 centros FIGURA 2 Cadena proteolítica de la Angiotensina Angiotensinógeno Renina Angiotensina I ECA Angiotensina II AP EP ECA 2 ECA 2 Angiotensina 1-9 ECA Angiotensina 1-7 ECA Angiotensina III AP-N NEP Angiotensina 1-5 Angiotensina IV ECA: enzima de conversión de la angiotensina. ECA 2: enzima de conversión de angiotensina 2. EP: endopeptidasa AP: aminopeptidasa NEP: neprilisina AP-N”: aminopeptidasa neutral Angiotensina 1-4 Editorial Sciens | 15

FIGURA 3 A AT 1 AT 2 Ang-II B Bloqueo receptores AT1 AT 1 AT 2 Ang-II Vasoconstricción Proliferación Vasodilatación ON Lesión vascular Up regulation Ang-IV Flujo cerebral Aprendizaje y memoria Regeneración neuronal En condiciones normales la Ang-II actúa sobre receptores AT1 y AT2 para modular el flujo cerebral (panel A). El incremento sostenido de la Ang-II produce lesión vascular. El bloqueo de los receptores AT1 es causa de up regulation de AT2, y liberación de Ang-IV (panel B). de 15 países, y siguiendo a casi 5.000 pacientes durante 4 años, no evidenció cambios en el puntaje del mini-Mental test (MMT) entre aquellos medicados con candesartan y el grupo control. El otro, el estudio PRoFESS (10), fue realizado sobre 20.332 pacientes con ACV previo, en 695 centros de 35 países. En este, los pacientes tratados con telmisartan y seguidos durante 2.4 años no presentaron diferencias en ambos grupos, el MMT cayó de 3 puntos, el 25 % presentó un MMT < de 24 puntos y tampoco hubo diferencias significativas en el desarrollo de nuevos casos de demencia. Sin embargo, recientes investigaciones, han informado lo contrario. Wolozin B et al. (17), demostró en 3 cohortes de una base de datos anidada de la US Department of Health System Veterans Affairs, que el uso de ARAs disminuyó la incidencia de demencia o EA en el 55 % y la progresión de los cuadros ya diagnosticados de demencia en el 70 %. Estos resultados fueron obtenidos luego de 4 años de seguimiento comparando tres grupos de pacientes mayores de 65 años: uno con candesartan, otro que utilizo lisinopril (IECA) y el tercero con medicación cardiovascular (que no incluían ARA, IECA o estatinas). Por su parte, Kohoe PG et al (18), analizó también una base de datos anidada de pacientes en la atención primaria de United Kingdom y observaron similares resultados, el riesgo de EA fue 53 % más bajo en aquellos que recibían ARAs comparados con otros antihipertensivos. Siendo esta asociación dosis-respuesta, más fuerte con los ARAs que con los IECA (24 %). Finalmente, Hajjar I et al. (19); testeo también esta hipótesis. En un estudio caso-control, aleatorizado, doble ciego, comparó el efecto de candesartan, lisinopril e hidroclorotiazida en 53 pacientes hipertensos y demostró, en este caso, la mejoría de un dominio cognitivo específico: “la función ejecutiva” (función dependiente de la corteza pre-frontal dorsolateral afectada en especial en la patología vascular subcortical hipertensiva) luego de 12 meses de seguimiento en el grupo tratado con candesartan. Posteriormente, el mismo autor (20), dio a conocer la primera evidencia humana en la que el uso de ARAs tiene un efecto benéfico selectivo sobre el metabolismo Ab. Sobre 890 autopsias de cerebros de pacientes hipertensos referidas desde 20 centros de enfermedad de Alzheimer de los EUA, concluyó que el diagnóstico de EA fue menos probable, es decir, presentaban menos depósitos de Ab entre quienes recibían ARAs (32-35 % más bajo dependiente de los criterios utilizados). Beta bloqueantes y demencia El uso de beta bloqueantes (BB) parece comprometer la cognición (21, 8). Sin embargo, recientes estudios parecen opinar lo contrario. Khachaturian y col. (22), examinó la medicación antihipertensiva en 3.000 participantes, observando que el uso de BB disminuía el riesgo asociado a la incidencia de EA 47 %. Más aún, datos de 601 autopsias de cerebro realizadas a los participantes del estudio HAAS (23), 16 | Editorial Sciens

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