22 - L Rilla Manta y col - Octubre 2003

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Actualización de los mecanismos de acción del litio, y targets comunes con otros antirrecurrenciales (Primera Parte).

22 - L Rilla Manta y col - Octubre

Actualización de los mecanismos de acción del litio, y targets comunes con otros antirrecurrenciales (Primera Parte). Resumen Este artículo constituye una actualización de los mecanismos de acción del litio (Li + ) a largo plazo. Enfatizamos las hipótesis que darían cuenta de los mecanismos moleculares subyacentes a la estabilización del humor provocada por el Li + con su administración a largo plazo. Se plantea la importancia fundamental de los fenómenos postsinápticos que involucran a las respuestas adaptativas, como así también la descripción de las vías de señalización involucradas en los mecanismos de acción del Li + : a) los fosfoinosítidos, la vía de la PKC, el Ca 2+ , la CAMK y la regulación de factores de transcripción, b) la vía de la familia Wnt ,la inhibición de la GSK-3β, la acción sobre las proteínas del citoesqueleto (Tau, MAP-1B y cateninas ) y la regulación de factores de transcripción, c) la vía de la ERK-MAPK, la regulación de factores de transcripción con la disminución de BAD y el aumento de Bcl-2, d) el efecto del Li + , el ácido valproico (AVP) y la carbamazepina (CBZ) sobre el cono de crecimiento del axón; y el blanco molecular compartido por las tres drogas antirrecurrenciales (ARC): la Prolyloligopeptidasa (POP) y su papel en el metabolismo de los fosfoinosítidos, y e) la acción del Li + sobre el CREB y el BDNF (en hipocampo fenómenos de neurogénesis, de supervivencia celular con mayor resiliencia, de proliferación y diferenciación neuronal, aumento del neuropilo). Palabras claves Li + , PKC, GSK-3β, Bcl-2, POP, neuroplasticidad. Introducción El Litio (Li + ) es un psicofármaco de primera línea en el tratamiento del Trastorno Bipolar, ya que ha probado una eficacia significativa en el tratamiento agudo de los episodios maníacos y depresivos, como así también en la profilaxis de la recurrencia de los episodios afectivos. Su uso revolucionó la terapéutica de los trastornos del humor, ya que modificó el pronóstico y la calidad de vida de las personas aquejadas por lo que Kraepelin llamó a fines del siglo XIX "Locura o Psicosis Maníaco Depresiva". Sin embargo, a pesar de su reconocida eficacia como antimaníaco y antirrecurrencial, debido a la complejidad en el manejo clínico del Trastorno Bipolar, continúa el desarrollo de nuevas drogas (15). John Cade en 1949 reportó el uso del litio en psiquiatría. Su efectividad fue observada en el tratamiento de la manía aguda y en la disminución de la intensidad y el número de episodios maníacos y depresivos (2). Han pasado muchos años y el Li + sigue siendo el fármaco de primera elección aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) en el tratamiento de estos trastornos del humor (19). A pesar de ello, la fisiopatología de los trastornos bipolares y las características bioquímicas y funcionales subyacentes a la predisposición a la enfermedad son muy poco conocidos. Tampoco contamos con un modelo experimental en animales (10, 13, 14, 15). Si bien las drogas antirrecurrenciales convergen en su accionar (a pesar de sus diferentes estructuras quimicas y de sus disimiles mecanismos de acción iniciales) sobre mecanismos regulatorios de la expresión genica con poderosos efectos en la neuroplasticidad y en el neurotrofismo en determinados circuitos críticos de la corteza prefrontal y el hipocampo (Figura 1); comenzaremos con la descripción de los mecanismos de acción del Li + por ser el antirrecurrencial mejor investigado. Mecanismo de acción del Litio, ¿paradigma del avance de las neurociencias? El litio es un excelente ejemplo de cómo se han ido descubriendo sucesivamente distintos blancos en la maquinaria neurobiológica, y de alguna manera es paradigmático de cómo fueron evolucionando las neurociencias. En un principio se pensó que su acción estaba centrada en reemplazar al sodio, y se enfatizó en la inhibición que ejerce sobre la enzima adenilato ciclasa. A pesar de que estos mecanismos aportaron explicaciones sobre los efectos adversos, la comprensión de la totalidad de los mecanismos involucrados en su efectividad terapéutica aún no era del todo clara (14). En 1989 Berridge, Downes y Hanley publicaron el artículo "Neuronal and developmental actions of lithium: a unifying hypothesis"; en éste postulan la teoría de la depleción del inositol (1). En los últimos años, paulatinamente el énfasis fue recayendo en las consecuencias de la administración crónica del Li + en concentraciones y dosis adecuadas por consenso. Las investigaciones se han volcado a desentrañar eventos postsinápticos. Se describen las cascadas de señalización, la acción de los segundos mensajeros, las vías

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