22 - L Rilla Manta y col - Octubre 2003

de señalización

de señalización intracelular y de comunicación neuronal que estarían involucradas. También, se postulan cambios en la regulación de la expresión génica con modificaciones en la neuroplasticidad y resiliencia neuronal. Es así que, las últimas líneas de investigación demostraron que el Li + es un fármaco con efecto neuroprotector, ya que optimizaría las redes de comunicación interneuronal en circuitos críticos, y efectos neurotrófico (4, 9, 10, 11, 13, 14, 15, 16). Es importante recordar que en la actualidad se ha demostrado la posibilidad de neurogénesis en el cerebro maduro, sobre todo en el hilus del giro dentado del hipocampo (13, 22, 23). Además, se están desarrollando fuertes hipótesis en el sentido de asignarle al mal funcionamiento de los componentes de los caminos de señalización celular un importante papel en la patogenia de los trastornos del humor. Por eso, muchas de las investigaciones farmacológicas buscan targets comunes, orientadas a ubicar los mecanismos alterados en su accionar, y que provocarían una disfunción regulatoria. Ante esta situación, la función del fármaco sería intentar restaurar los balances adecuados (12, 17). Entendemos que es propicia la búsqueda de enfoques que no estén dirigidos a cambios sintomáticos efímeros, sino a efectos duraderos a largo plazo dirigidos a modificar los orígenes del trastorno (inadecuada regulación de la expresión génica relacionada con una perturbación en circuitos de procesamiento en áreas críticas). Aún habiéndose evidenciado alteraciones, no es fácil saber si el daño es primario, o por el contrario una consecuencia secundaria a algunos otros eventos que todavía no han sido dilucidados. Mecanismo de acción del litio. Vías de Señalización En la membrana plasmática con su bicapa lipídica, están ubicados distintos receptores de membrana. Nos interesan los receptores metabotrópicos de membrana que activan a las proteínas Gq: colinérgicos muscarínicos: M 1 , M 3 , M 5 ; los adrenérgicos: α 1 ; los serotonérgicos: 5HT 2A y 5HT 2C ; y los glutamatérgicos metabotrópicos: mGlu. Su estimulación esta relacionada con los fosfoinosítidos. El fosfatidil inositol (PI), uno de los fosfolípidos de las membranas celulares, es cuantitativamente el menos importante pero su relevancia funcional es enorme. El PI en la membrana se fosforila y se convierte en fosfatidil inositol fosfato (PIP), fosfatidil inositol bifosfato o fosfato inositol 4-5 difosfato (PIP 2 ), y fosfatidil inositol trifosfato (PIP 3 ). El turn over del PIP 2 y todo el ciclo de los fosfoinosítidos se verá modificado según el inostol disponible. Recordemos que en el SNC la barrera hematoencefálica (BHE) impide el paso del inositol circulante. Por lo tanto el inositol disponible será por síntesis de novo o por reciclado (turn over) de los fosfoinosítidos. Las fosfolipasas C (FLC) son un conjunto de isoenzimas ubicadas muy cerca de la membrana plasmática. Son activadas por el sistema de los receptores de membrana acoplados a la familia de proteínas Gq (generalmente Gq 11 ). La hidrólisis de PIP 2 es catalizada por las FLC, dando origen a dos moléculas pequeñas: el diacilglicerol FIGURA 1 Acción de los estabilizadores del estado de ánimo a corto y largo plazo Señalización sinaptica Regulación Transportador Receptor Señalización intracelular Expresión de genes Neuroplasticidad Neurogénesis Sinaptogénesis Supervivencia Celular AGUDO SUBCRÓNICO CRÓNICO horas días días semanas meses años INICIAL TERAPÉUTICA PROFILÁCTICA Modificado de Neuropsychophamnacology: The Fifth Generation of Progress: 2002. FIGURA 2 Vía de los Fosfoinosítidos TURN OVER inositol IMPasa 5HT M α PGg11 IPPasa IP IP 2 Mg 2+ segundos mensajes ca 2+ ca 2+ Modificado de Ikonomov OC, Manji HK. Am J Psychiatry 1999;156: 1506-1514 PLC PIP 2 Referencias: PLC: Fosfolipasa C // 5HT: Receptor Serotonérgico PIP 2 : Fosfatidil Inositol Difosfato // M: Receptor Muscarínico IP: Inositol Fosfato // α: Receptor alfa adrenérgico IMPasa: Inositol Mono Fosfatasa // PGq11: Proteína Gq11 IPPasa: Inositol Poli Fosfatasa // DAG: Diacilglicerol RE: Retículo Endoplásmico. IP 3 DAG RE

(DAG) y el inositol trifosfato (IP 3 o Ins 1 , 4 , 5 P). Las dos moléculas DAG e IP 3 son segundos mensajeros que actúan en sendos caminos de señalización. El IP 3 es un compuesto polianiónico que se libera de la membrana y pasa al citoplasma. ·Acción del IP 3 sobre los canales de Ca 2+ El IP 3 actúa sobre los canales de Ca 2+ ubicados en la membrana del retículo endoplásmico (RE) (Figura 2). Al activarlos los abre permitiendo que el Ca 2+ pase al citoplasma. El Ca 2+ es un segundo mensajero que actúa en distintas vías de señalización. La concentración de Ca 2+ en el citoplasma es muy baja (alrededor de 10 -7 M), no así en la matriz extracelular o en los depósitos intracelulares que es más de mil veces mayor. Por lo tanto, el aumento de la concentración de Ca 2+ en el citosol que se produce ante ciertos estímulos, procederá del medio extracelular, del retículo endoplásmico (RE) o de las mitocondrias. La apertura transitoria de los canales de Ca 2+ presentes en las membranas plasmáticas o de los organoides será lo que facilite la movilización del Ca 2+ . En el citosol cuatro moléculas de Ca 2+ se unen a una molécula de calmodulina (CAM). Esta proteína puede entonces activar a una quinasa Ca 2+ -calmodulina-dependiente (CAMK). Se producen una serie de respuestas en cadena (fosforilaciones sucesivas provocadas por otras quinasas, CAMKII, fosforilasa de glucógeno quinasa, isoenzimas de adelinato ciclasa -AC-, tubulina, etc). El Ca 2+ libre se une también a otras proteínas (por ejemplo PKC, calpaínas y troponina C). La Ca 2+ - CAM es el principal modulador de la quinasa CAMKII. Ésta activa a muchas proteínas, por ejemplo las quinasas activadas por mitógenos (MAPK), quienes regulan la expresión génica (envían señales de crecimiento y proliferación celular al núcleo). Por su parte la tubulina interviene en la remodelación y división celular. ·DAG: segundo mensajero, activador endógeno de la PKC El DAG es un lípido compuesto por glicerol que a través de dos de sus carbonos se encuentra ligado a ácidos grasos. Es fundamental para el anclaje de la PKC a la membrana. El DAG permanece en la capa citosólica de la membrana y activa a esta enzima quinasa C (Ca 2+ dependiente). Según los distintos tipos celulares, la PKC inicia una serie de fosforilaciones sobre otras proteínas, que suelen ser quinasas, por ejemplo: quinasas activadas por mitógenos (MAPK), fosfolipasa A subtipo 2 (FLA 2 ) , fosfolipasa D (FLD), isoenzima 2 de la adenilato ciclasa (isoenzima 2 de AC). También puede fosforilar a canales iónicos dependientes de ligando y abrirlos. Las cadenas de reacciones culminan con la creación de productos finales que pueden ingresar al núcleo y se comportan como factores de transcripción específicos. La PKC tendría un rol importante en la regulación de la neurotransmisión, tanto en la pre como en la postsinapsis. . ·Fosfatasas: enzimas claves en el ciclo de los Fosfoinosítidos La activación de la FLC puede cesar por la acción de fosfatasas específicas que actúan sobre PIP 2 y lo transforman en PI. Por su parte, la acción de IP 3 finaliza ocurriendo una serie de hidrolizaciones sucesivas: a inositol difosfato (IP 2 ) y a inositol monofosfato (IP). En estos pasos actúan las enzimas inositol polifosfato 1 fosfatasa (IP 1 P asa ) e inositol monofosfatasa o inositol 1 fosfatasa (IMP asa ) respectivamente. El inositol obtenido podrá unirse al ácido fosfatídico formando fosfatidil inositol. FIGURA 3 TURN OVER inositol IMPasa 5HT M α IPPasa PGg11 PLC Li + Mg 2+ PIP 2 IP 3 IP IP 2 segundos mensajes DAG FIGURA 4 Vía de la PKC 5HT M α PGg11 PLC IP 3 Litio Acido Valpropio (-) (-) DAG PKC α/ε MARCKS MARCKS Modificado de Ikonomov OC, Manji HK. Am J Psychiatry 1999;156: 1506-1514. Modificado de Manji HK. Bebchuk JM. J Clin Psychiatry 1999;60 (suppl 2) 27-39. El litio interrumpe el ciclo del fosfatidil inositol: inhibe a la IMPasa (inositol monofosfatasa) de forma no-competitiva y a la IPPasa (inositol polifosfatasa) impidiendo asi el reciclado de PIP 2 .