23 - L Rilla Manta y col - Diciembre 2003

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Actualización de los mecanismos de acción del litio, y targets comunes con otros antirrecurrenciales (Segunda Parte)

23 - L Rilla Manta y col - Diciembre

Dr. Luis Rilla Manta. Médico. Magíster en Psiconeurofarmacología, Universidad Favaloro. Supervisor de Farmacoterapia en Curso Superior de Psiquiatría de APSA (UBA) sanrilla@yahoo.com.ar Dr. Rubén D. Barenbaum. Médico Psiquiatra, UBA. Magíster en Psiconeurofarmacología, Universidad Favaloro. Supervisor de Farmacoterapia en Curso Superior de Psiquiatría de APSA (UBA) sunstart@ciudad.com.ar Dra. Cristina del Carmen Pla. Médica. Magíster en Psiconeurofarmacología, Universidad Favaloro. pla@sinectis.com.ar Actualización de los mecanismos de acción del litio, y targets comunes con otros antirrecurrenciales (Segunda Parte) Resumen Este artículo constituye una actualización de los mecanismos de acción del litio (Li + ) a largo plazo. Enfatizamos las hipótesis que darían cuenta de los mecanismos moleculares subyacentes a la estabilización del humor provocada por el Li + con su administración a largo plazo. Se plantea la importancia fundamental de los fenómenos postsinápticos que involucran a las respuestas adaptativas, como así también la descripción de las vías de señalización involucradas en los mecanismos de acción del Li + : a) los fosfoinosítidos, la vía de la PKC, el Ca 2+ , la CAMK y la regulación de factores de transcripción, b) la vía de la familia Wnt, la inhibición de la GSK-3β, la acción sobre las proteínas del citoesqueleto (Tau, MAP-1B y cateninas) y la regulación de factores de transcripción, c) la vía de la ERK-MAPK, la regulación de factores de transcripción con disminución de BAD y el aumento de Bcl-2, d) el efecto del Li + , el ácido valproico (AVP) y la carbamazepina (CBZ) sobre el cono de crecimiento del axón; y el blanco molecular compartido por las tres drogas antirecurrenciales (ARC): la Prolyloligopeptidasa (POP) y su papel en el metabolismo de los fosfoinosítidos, y e) la acción del Li + sobre el CREB y el BDNF (en hipocampo fenómenos de neurogénesis, de supervivencia celular con mayor resiliencia, de proliferación y diferenciación neuronal, aumento del neuropilo). Palabras clave litio, Bcl-2, POP, neurogénesis, neurotrofismo, supervivencia neuronal. Vía de la quinasa regulada por señales extracelulares (ERK), y de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK), bcl-2 y mecanismo de acción del Li + La vía de la ERK - MAPK es una cascada proteica de inducción de señales vinculada estrechamente con muchos de los efectos de los factores neurotróficos (NF). Por ejemplo, el factor de crecimiento nervioso (NGF), el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), el factor neurotrófico derivado de la glía, el factor uno de crecimiento simil-insulina y las citoquinas; todos ellos mediatizarían a través de la estimulación de este camino ERK - MAPK muchos de los incrementos en la supervivencia celular que se han descripto desde hace varios años. Los NF también aumentan la supervivencia celular por activar la vía del fosfatidil-inositol 3 quinasa (PI 3 K -AKt). Sin embargo, parecería que lo que ocurre no es la inducción de caminos de supervivencia celular; sino más bien, fundamentalmente la supresión de la maquinaria vinculada con la apoptosis celular. La unión de estos factores con sus receptores estimulan y regulan vías de transducción de señales intracelulares, incluídos los miembros de la importante familia de proteínas Bcl-2 (13, 14). Los NF interactúan con una familia de receptores de membrana conocida como Trks, éstos presentan un dominio tirosín-quinasa. El factor de crecimiento nervioso (NGF) se liga al receptor TrkA y el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) a TrkB. La activación de los receptores provoca la fosforilación y activación de sus efectores con la consecuente cascada de señales. Hay varios pasos intermedios, que incluyen la fosforilación de la proteína SHC y el reclutamiento de un nucleótido de guanina que se intercambia con el factor Sos. Ésto produce la activación de la proteína Ras, la cual conduce a la activación de una cascada de proteínas quinasas - serinas - treoninas. Éstas incluyen: Raf, MEK, ERK, MAPK (13, 14). Un target de esta cascada es Rsk, el cual incide en la supervivencia celular por dos caminos importantes. La fosforilación de Rsk inactiva al factor proapoptótico BAD. También la fosforilación de Rsk fosforila CREB, y en consecuencia hay un incremento de la expresión génica de un factor antiapoptótico poderoso, el Bcl-2 (13, 14). Agregaremos que los receptores de membrana acoplados a proteína G también pueden interactuar y activar la cascada del camino de la ERK - MAPK (14) (Figura 1). La apoptosis o muerte celular programada es dirigida por genes (3, 13). En el nematodo Caenorrhabditis elegans se han identificado por lo menos tres genes llamados ced-3, ced-4 y ced-9 (por cell death); que en el proceso de larva a gusano participan en los necesarios procesos requeridos de apoptosis para que la transformación ocurra, se estudió que las proteínas que codifican estos genes, dos de ellas Ced-3 y Ced-4 son proapoptóticas mientras que la tercera Ced-9 es antiapóptica (3). En los mamíferos se han estudiado proteínas que presentan homología química y funcional con las Ced. Se ubicó

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