Actualización de los mecanismos de acción del litio, y targets
comunes con otros antirrecurrenciales (Segunda Parte)
funcional puede estar
funcional puede estar relacionado con el aumento del Bcl-2 que conduce a un aumento del neuropilo y del volumen de sustancia gris en el cerebro de estos pacientes. Hay fuertes evidencias de que los cambios se producen en la neurita, con expansión del neuropilo; no en el cuerpo ni en la sustancia blanca; y que son debido por supuesto a efectos neurotróficos (13, 14). En la figura 3 se puede observar el resultado del tratamiento a largo plazo con Litio, sobre un grupo de pacientes con Trastorno Bipolar. Se realizó wash-out de la medicación administrada hasta ese momento, se comenzó con Litio durante 4 semanas, y se observó por resonancia magnética espectroscópica un aumento del volumen de la sustancia gris. Los investigadores confirmaron que no hubo aumento de sustancia blanca ni edema (13). Neuroplasticidad - Prolyl-oligopeptidasa - Mecanismo de acción del Li + En un artículo realizado por Manji y Coyle en el año 2002 ("Getting balance: drugs for bipolar disorder share target") (15), los autores plantean como Williams y Harwood (16, 17), realizaron ensayos experimentales con cultivos de tejidos para medir el cono de crecimiento en neuronas sensoriales tratadas con drogas estabilizadoras del humor. Encontraron que éstas (incluido el Li + ) lograban una estabilidad. El mecanismo subyacente al que le adjudicaron dicho fenómeno de neuroplasticidad fue la depleción de IP 3 . Este mecanismo sería compartido por las drogas establilizadoras del humor (Li + , ácido valproico, carbamazepina). Dichos hallazgos revitalizan la propuesta de Berridge y col. que se conoce como "teoría de la depleción de inositol" (1). La estrategia de Williams fue plantear que dadas las pocas evidencias existentes para atribuirle al Li + y a los otros antirrecurrenciales (ácido valproico, carbamazepina y lamotrigina) mecanismos de acción vinculados con la afectación de sistemas de neurotransmisión tales como por ejemplo receptores dopaminérgicos (como clásicamente se describe para las drogas antipsicóticas), o para los transportadores de serotonina (como los antidepresivos inhibidores de la recaptación de serotonina), buscarían identificar algún camino final común compartido por las drogas antirrecurrenciales, a pesar de sus tan diferentes estructuras químicas. Las investigaciones apuntaron a la vía de señalización que involucra al IP 3 , el cual regula y altera la expresión génica. Describieron el aumento en la envergadura del cono de crecimiento y la reducción del colapso. Comprobaron que se atenuaban los efectos de las drogas sobre el cono de crecimiento axonal si se administraba myo-inositol exógeno o epi-inositol. Esto ultimo es llamativo porque el epi-inositol no se incorpora al ciclo del PI. La investigación se realizó en el gusano dictyostelium (8), el cual necesita IP 3 para su desarrollo. Se utilizó un mutante que confiriera resistencia a las drogas. El método consistió en anular el gen dpoA que codifica una proteína, la prolyloligopeptidasa (POP), cuya función intracelular es desconocida. Con esto se logró elevar el nivel de IP 3 y contrarrestar los efectos perturbadores del desarrollo ocasionados por el Li + , el AVP o la CBZ. Quedó así evidenciado el target compartido por las tres drogas. A continuación demostraron que la inhibición de la POP provocaba, en los modelos de células de mamíferos, supresión del efecto sobre el cono de crecimiento. La POP estaría involucrada en la regulación del metabolismo del inositol en el dictyostelium y en las células de mamíferos (17) (Figuras 4 y 5). Nos interesa enfatizar que lo experimentado sobre la POP ha brindado, por primera vez, un target compartido por las tres drogas ARC (15, 17). Targets comunes de las drogas estabilizadoras del humor El Li + y el AVP producen en la vía de señalización de la PKC alteraciones a largo plazo. MARCKS se encuentra disminuído en ambas. La ligazón del AP1 al ADN también está aumentada para ambas drogas (11, 12). El inositol solo disminuiría con Li + . No se demostró que la CBZ afecte a la PKC, ni a MARCKS ni al inositol (11). A pesar de que el Li + y el AVP tendrían mecanismos de acción iniciales diferentes, su acción confluye en la vía de señalización de la PKC, que se postula como un target común para ambas drogas. La administración crónica de Li + y de AVP produce similares efectos sobre las isoenzimas de la PKC α y ε, y sobre MARCKS (11, 14). La depleción del inositol provocada por el Li + ejerce un efecto potenciador sobre la acción del AVP de disminuir MARCKS. Tal vez esto explique por qué el uso racional de ambos fármacos muestra una beneficiosa respuesta en pacientes que no mejoraron con monoterapia, como así también el hecho de que hay personas que responden FIGURA 4 FIGURA 5 Nuevas líneas de investigación Nuevas líneas de investigación Dictyostelium Prolyl oligopeptidasa Dictyostelium Prolyl oligopeptidasa Li + Li + AVP Area de crecimiento cono axónico AVP Colapso CBZ CBZ Modificado de Williams R, Harwood A, Chen L. Nature 2002; 417: 292-295. Modificado de Williams R, Harwood A, Chen L. Nature 2002; 417: 292-295.
a uno y no a otro antirrecurrencial. El efecto producido por el AVP sobre la PKC y MARCKS parece no depender del inositol (12). El tamoxifeno es un antiestrógeno no esteroideo que a dosis altas inhibe a la PKC. Por tal motivo, se realizó un estudio para investigar si ejercía efectos antimaníacos (11). Los resultados obtenidos sugirieron que la hipótesis de la inhibición de la PKC, está relacionada con la eficacia antimaníaca del Li + y el AVP. Bebchuck tomó una muestra pequeña (reducido número de pacientes), de los cuales en el 80% hubo remisión de la signo sintomatología. El Li + y el AVP ejercen una acción inhibitoria sobre la GSK - 3β, siendo éste otro target que comparten. Además la inhibición de GSK - 3β también confluye en una acción sobre factores de transcripción al igual que la PKC; por lo tanto por este camino hay convergencia en el resultado de regulación de la expresión génica en zonas y circuitos críticos (10, 11, 12). La CBZ no actuaría sobre GSK - 3β. La lamotrigina (LTG) parecería actuar en la vía que involucra a la GSK - 3β y evidenciar efectos neuroprotectores similares a los obtenidos con Li + y AVP (9). El Li + y el AVP regulan la familia de Bcl-2 (10, 12, 14) (Figura 6). Tanto el Li + como el AVP, en el tratamiento a largo plazo, intervienen en fenómenos de neuroplasticidad, resiliencia celular, supervivencia y muerte celular (10, 12, 14). El Li + , el AVP y la CBZ presentan como target compartido la actividad de la POP (15, 17). Conclusiones Hemos actualizado los mecanismos de acción del Litio a largo plazo y enfatizamos las hipótesis que darían cuenta de los mecanismos moleculares subyacentes a la estabilización del humor provocada por el Li + con la administración a largo plazo. Planteamos la importancia fundamental de los fenómenos postsinápticos que involucran a las respuestas adaptativas. Hemos desarrollado la descripción de las vías de señalización involucradas en los mecanismos de acción del Li + : a) los fosfoinosítidos, la vía de la PKC, el Ca 2+ , la CAMK y la regulación de factores de transcripción. b) la vía de la familia Wnt, la inhibición de la GSK-3β, la acción sobre las proteínas del citoesqueleto (Tau, MAP-1B y cateninas) y la regulación de factores de transcripción. c) la vía de la ERK-MAPK, la regulación de factores de transcripción con la disminución de BAD y el aumento de Bcl-2. d) el efecto del Li + , el AVP y la CBZ sobre el cono de crecimiento del axón; y el blanco molecular compartido por las tres drogas ARC: la Prolyloligopeptidasa (POP) y su papel en el metabolismo de los fosfoinosítidos. e) la acción del Li + (en hipocampo fenómenos de neurogénesis, de supervivencia celular con mayor resiliencia, de proliferación y diferenciación neuronal, y aumento del neuropilo). En definitiva, hemos encontrado que, a pesar de sus diferentes estructuras químicas y de sus disímiles mecanismos de acción iniciales, las drogas ARC convergen en su accionar sobre mecanismos regulatorios de la expresión génica con poderosos efectos en la neuroplasticidad y en el neurotrofismo en determinados circuitos críticos de corteza FIGURA 6 Mecanismo de acción de los estabilizadores del estado de animo Inositol ¿ PCK CBZ ¿ Litio - + + + - (-) (-) MARCKS GSK-3β β-catenina ERK-MAPK (-) (-) AVP (+) Bcl-2 Núcleo Alvano, SA. Modificado de Davis K, Fifth Generation of Progress. Agadecimiento Dr. Sebastian Estenssoro.
