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23 - PB Antúnez - Diciembre 2003

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Efectos de los psicofármacos sobre el metabolismo de la glucosa

la sensibilidad a la

la sensibilidad a la misma (54). 3. Los aumentos en la función serotonérgica, sea por aumento del precursor, la liberación, o el bloqueo del metabolismo o la recaptación, incrementaría la sensibilidad a la insulina y reduciría la glucemia. Clínicamente, los ISRS pueden ser hipoglucemiantes (causando hasta un 30% de reducción en la glucemia de ayunas) y anorexígenos (aproximadamente 1 kg de reducción en el peso), con un posible mejoramiento de la alerta a las hipoglucemias (28, 30). A nivel experimental, la administración de imipramina no modificó la glucemia en ratas en ayunas ni en la sobrecarga; mientras que la fluoxetina y la moclobemida la incrementaron en diferentes tiempos luego de la sobrecarga. Sin embargo, la sertralina neutralizó el incremento de la glucosa inducida por la sobrecarga oral, sugiriendo que sería la mejor elección en diabéticos (26). En otro estudio realizado en ratas, se observó que la insulinemia aumentó significativamente durante la sobrecarga en el grupo que recibió sertralina, demostrando así que la sertralina incrementa la secreción de insulina estimulada por glucosa, sin cambios en la sensibilidad periférica a la insulina (25). Con respecto a este último punto, un estudio realizado en pacientes diabéticos demostró, que la fluoxetina podría mejorar la sensibilidad a la insulina más allá del efecto mediado a través de la pérdida de peso. Comparado con el grupo placebo, la fluoxetina aumentó el índice de sensibilidad a la insulina un 40% y la tasa de clearance metabólico de glucosa un 23%, en estudios con clamp hiperinsulinémico-euglucémico (40). Utilizando esta misma técnica, otro grupo de investigación, concluyó que la fluoxetina mejora la acción periférica y hepática a la insulina en obesos insulinorresistentes, de manera independiente del descenso de peso corporal (56). Este efecto de la fluoxetina fue confirmado por otro grupo de investigación el cual lo atribuyó a un posible aumento de la actividad de la glucógenosintetasa en el músculo esquelético. El aumento de la actividad enzimática, luego de 6 meses de tratamiento, fue del 31% en el grupo que recibía fluoxetina (P < 0,01) y del 17% en el grupo placebo (P no significativo). Aunque la actividad de esta enzima era menor que en controles normopeso, luego de realizar ajustes por glucemia en ayunas, insulinemia pérdida de peso, y estatus diabético, se mantuvo el efecto positivo de la fluoxetina, que fue responsable del 27% en la variación glucémica (P < 0,05) (74). La fluoxetina es el antidepresivo más estudiado en la población diabética. Varios estudios mostraron que la fluoxetina en dosis hasta 60 mg/día durante 12 meses permitió reducciones en el peso (hasta 9,3 kg) y en la HbA1c (hasta 2,5%), aunque en general con escasa variación en las glucemias de ayuno (30). También en pacientes diabéticos tipo 2 insulinorrequirientes, el uso concomitante de fluoxetina permitió disminuir las dosis de insulina. Es decir, la tolerancia a la glucosa y/o las hiperglucemias en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 mejoran con fluoxetina (40). Resultados similares se obtuvieron con la utilización de sertralina, que según evidencia experimental tiene un efecto mejor sobre la insulina, pero a su vez no tan adecuado sobre el peso como la fluoxetina, que reduce la ingesta de alimentos y carbohidratos y aumenta el gasto energético en reposo, efectos que serían responsables de la moderada y transitoria pérdida de peso observada durante su uso (16). Sin embargo, otras características favorecen a la sertralina, en términos de: 1. interacciones medicamentosas (la fluoxetina inhibe a varios citocromos P450 -CYP2D6, CYP2C y CYP3A4-, lo cual es potencialmente importante en pacientes polimedicados). 2. efectos sobre la función cognitiva (es mayor la mejoría descripta con la utilización de sertralina). 3. efectos sobre el sueño (la fluoxetina puede inducir insomnio). 4. efectos sobre la función sexual (mayor disfunción sexual con el uso de fluoxetina). Todas estas características tornan a la sertralina un atractivo agente alternativo (30). Es decir, los ISRSs son de elección en los pacientes diabéticos porque tendrían efectos directos sobre la liberación y/o sensibilidad a la insulina, además de mejorar la adhesión a la dieta en forma paralela, a mejorías en escala de Hamilton, y en el caso de la fluoxetina, ayudar a reducir el peso (73), mejorando, por todo esto, el manejo glucémico. Por el contrario, en estudios con nortriptilina, que produce incremento en las catecolaminas, se ha observado empeoramiento de los índices de control glucémico (30, 54). Además, a diferencia de los ATC los ISRS no presentan acciones anticolinérgicas (que además de generar varios efectos colaterales enlentece el vaciamiento gástrico con un riesgo potencial de causar hipoglucemias) (4), no implican riesgos cardiovasculares (incluso de aumento de IAM con los ATC) (12), no producen efectos sedativos ni ganancia de peso acentuados, y son más seguros en sobredosis. Toda esta ventajas convierten a los ISRS en los antidepresivos de elección en pacientes diabéticos (65), aunque han habido reportes de: a) hiperglucemia asociada al uso de alguno de ellos, como la fluvoxamina (72), b) pérdida de la percepción de las hipoglucemias en pacientes con DBT t 1 que recibían fluoxetina, la cual se resolvió al discontinuarla (81), y c) casos en que efectos colaterales de la fluoxetina -mareos, diaforesis- fueron erróneamente interpretados como hipoglucemias (47). Alteraciones farmacológicas de los antidepresivos producidas por la diabetes Por su parte, la diabetes puede alterar el metabolismo de algunos antidepresivos, así como su efecto. En modelos experimentales realizados en ratas con ambos tipos de diabetes, la formación del metabolito oxidado de la imipramina (imipramina N-oxido) está aumentada (78). En hepatocitos aislados de ratas diabéticas, la amitriptilina fue menos metabolizada y aumentaron respecto a las no-diabéticas ciertos procesos metabólicos (demetilación, glucuronidación), mientras que otras reacciones se redujeron (hidroxilación) (14). Como la diabetes se asocia con alteraciones en los sistemas noradrenérgicos periféricos y centrales, es posible que los diabéticos tengan la respuesta a los ATC deteriorada, probablemente por una desensibilización de los beta-adrenoceptores a nivel central, (necesaria para la acción de los ATC), y periférico (58). Por el contrario, la inyección intraperitoneal de citalopram, fluoxetina y fluvoxamina redujo el número de "fallas de escape" (modo

de medición del efecto antidepresivo) en ratas diabéticas de manera similar a las controles no diabéticas, sugiriendo que la respuesta alterada en las ratas diabéticas a los ATC no es causada por disfunción serotonérgica (59). Otras aplicaciones de los antidepresivos en la diabetes En la neuropatía diabética, tal vez porque están implicadas tanto las catecolaminas como la serotonina, los antidepresivos duales (ATC, venlafaxina) parecen ser más efectivos que los ISRS. Los ATC han resultado exitosos en estudios doble-ciego, particularmente la imipramina, con una tasa de respuesta de hasta 81%, y también la amitriptilina, desipramina y clomipramina. No obstante, a la fecha ya existen datos positivos con ISRS (paroxetina, citalopram, sertralina), así como con nefazodona, mianserina y trazodona (30), los cuales tienen la ventaja de no presentar los antedichos riesgos de los ATC. La maprotilina no ha demostrado efectividad en neuropatía diabética (87), y existe controversia cuando se compara la eficacia terapéutica de los ATC con la de los anticonvulsivantes. En un metaanálisis, el NNT (número de pacientes a tratar) para lograr un alivio del dolor de al menos un 50%, con antidepresivos fue 3,4 (95 % IC 2,6-4,7) y con anticonvulsivantes 2,7 (95% IC 2,2-3,8) (13). Sin embargo, en otra revisión, con dosis óptimas de ATC, el NNT fue 1,4 (imipramina) vs 2,4 con otros antidepresivos tricíclicos, mientras que para los ISRSs fue 6,7; para la carbamazepina 3,3; para la mexiletina 10; para la gabapentina 3,7; para el dextrometorfano 1,9; para el tramadol 3,4; y para la capsaicina 5,9 (41, 86, 88). Otra utilidad terapéutica que se le ha dado a los antidepresivos en las complicaciones de la diabetes ha sido la utilización de la fluoxetina en la hipotensión postural en pacientes diabéticos que son hemodializados (11). Se han reportado hipoglucemias asociadas al uso de: maprotilina (en pacientes que reciben antidiabéticos orales), amitriptilina (en general asintomáticas) y nefazodona (64, 65). Benzodiazepinas La diabetes podría aumentar la propensión al desarrollo de ansiedad (89). En ratones diabéticos se observó una mayor puntuación en los tests de ansiedad (hole-board test) y una diferencia en el efecto obtenido entre ratas diabéticas y no diabéticas ante la administración de un antagonista del receptor a benzodiazepinas (42). El aumento de la ansiedad en ratones diabéticos podría deberse a una disfunción del receptor de benzodiazepinas y/o de los sistemas inhibitorios centrales (68). La mayoría de los estudios realizados en animales y en humanos sugieren que las benzodiazepinas ejercen mínimos efectos sobre el control de la glucemia (18). Sin embargo, algunos estudios describen ciertos efectos, en general de poca relevancia. Por ejemplo, la administración de diazepam a ratas diabéticas disminuyó significativamente las glucemias luego de una sobrecarga oral de glucosa, pero a su vez aumentó la de ayunas, mientras que en ratas no diabéticas no produjo ningún efecto. Cuando se evaluó la eficacia del diazepam en ratas diabéticas, se vio que exhibían ansiedad aumentada en varios paradigmas experimentales y que el efecto ansiolítico del diazepam era menos marcado en ratas diabéticas comparadas con euglucémicas (24). Con relación a la concentración plasmática de insulina, en un estudio experimental realizado en ratas diabéticas se pudo observar que la administración de benzodiazepinas produjo su aumento sugiriendo así que las benzodiazepinas podrían actuar sobre el páncreas endocrino in vivo (76). En otro estudio también se demostró una reducción de la glucemia y un aumento de la insulinemia en ratas diabéticas a las que se les administró midazolam intraperitoneal (15). A pesar de suponerse que la tensión emocional perjudica el control glucémico, esto no ha sido fehacientemente demostrado. En un grupo de pacientes diabéticos mal controlados, un curso breve (8 semanas) de alprazolam (hasta 2 mg/día) mejoró la regulación de la glucemia; pero este efecto no se relacionó de manera directa con cambios concomitantes en la ansiedad, sugiriendo un mecanismo independiente (55). Tampoco hubo correlación entre mejoría del estrés y mejoría del control glucémico (reducción en la hemoglobina glicosilada) en pacientes ansiosos y diabéticos tratados con fludiazepam por 12 semanas, si bien ambos objetivos se cumplieron (70). En estos pacientes además aumentaron los niveles de HDL-C, sin modificación de otros parámetros lipídicos (69). Alteraciones farmacológicas de las benzodiazepínas producidas por la diabetes En la diabetes descompensada puede disminuir el metabolismo de algunas benzodiazepinas como el diazepam. La glicosilación no enzimática de la albumina sérica en diabéticos, o más probablemente el aumento de los ácidos grasos libres (AGL), pueden reducir la ligadura proteica del diazepam, aumentando la fracción libre del mismo (61). Otras aplicaciones de los antidepresivos en la diabetes Otra utilidad terapéutica que se le ha dado a las benzodiazepinas en las complicaciones de la diabetes, es en la neuropatía diabética. Se han utilizado con efectividad el diazepam y el clonazepam (86). Estabilizadores del ánimo · Litio Se han descrito varios efectos del litio en el metabolismo de la glucosa. La administración oral de litio a ratas redujo fuertemente el contenido hepático de glucógeno, a pesar de la activación simultánea de la glucógeno-sintetasa y la inactivación de la glucógeno fosforilasa. Este efecto parece deberse a una disminución en la concentración de glucosa 6-fosfato y a una reducción en la actividad de la glucokinasa. Más aun, en estos animales el litio redujo marcadamente el fructosa 2,6-difosfato, lo cual puede ser consecuencia de la caída en la glucosa 6-fosfato y la inactivación de la 6-fosfofructo-2-kinasa. La actividad de la piruvato kinasa y la insulina en sangre

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