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25 - LM Zieher - Abril 2004

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Aspectos neurobiológicos de la esquizofrenia

Introducción En 1919

Introducción En 1919 Emil Kraepelin distingue dos psicosis endógenas mayores: la Psicosis Maníaco depresiva y la Dementia Praecox. Eugen Bleuler sustituye este último término por el de esquizofrenia dado que no es una demencia y no siempre es precoz. A casi cien años, un cuadro neuroanatómico y patofisiológico emerge relacionando la enfermedad con anormalidades en la conectividad neuronal y con alteraciones neuroquímicas en las estructuras afectadas. Se identificaron varios factores de riesgo y la búsqueda de los genes que portan la vulnerabilidad de la esquizofrenia está en pleno proceso de cambio. Presentación clínica Afecta al 1% de la población mundial con similar prevalencia en culturas y áreas geográficas distintas. El costo financiero excede el de todo los cánceres y es la cuarta causa de incapacidad. El sufrimiento es importante y la muerte por suicidio ocurre en un 10% de los casos. Hace 40 años era la principal causa de hospitalización y la desinstitucionalización ha significado un aumento importante de esquizofrénicos presos o homeless. Presenta dos características centrales desde el punto de vista clínico: 1) los síntomas psicóticos positivos en uno de los polos o expresión de la enfermedad, como las alucinaciones, las ideaciones delirantes (delusions), la desorganización del pensamiento, los afectos incongruentes y las conductas bizarras (predominan en la esquizofrenia Tipo I según la clasificación de T. J. Crow), y 2) los síntomas negativos, que incluyen la pérdida de las motivaciones e iniciativas, las experiencias emocionales limitadas o apagadas al igual que sus expresiones corporales, la retracción, la apatía, la alogia y la reducida capacidad hedónica (predominan en la esquizofrenia Tipo II según la clasificación de T. J. Crow) Asimismo, se observan alteraciones cognitivas en la mayoría de los casos, involucrando deficiencias en un amplio rango de tareas vinculadas al procesamiento de información. Estas alteraciones generalmente preceden a la psicosis y son marcadores tempranos de susceptibilidad a la enfermedad. Además es frecuente la depresión, la ansiedad, la hostilidad y la tendencia a la desesperanza. Cinco épocas a lo largo de la vida definen el cuadro clínico: 1) Aparecen trastornos luego del nacimiento, como alteraciones motoras y emocionales sutiles. 2) Durante la infancia tardía y la adolescencia aparecen trastornos cognitivos en las pruebas de atención, memoria, función ejecutiva y procesamiento de información. En esta época también se manifiestan síntomas negativos que, al igual que los cognitivos tienden a ser muy duraderos. 3) La iniciación de la psicosis ocurre generalmente entre los 17 y los 27 años en los hombres y entre los 20 y los 37 años en las mujeres. 4) Al finalizar el primer episodio psicótico el curso de la enfermedad varía con remisiones totales o parciales que se presentan con intervalos variables. 5) Durante las épocas tardías de la vida, algunos pacientes mejoran, muchos permanecen estables con síntomas continuos, mientras que otros experimentan una rápida declinación cognitiva. Patofisiología Hace más de cuarenta años se formuló la hipótesis hiperdopaminérgica que tuvo un curso fluctuante hasta obtener recientemente, la primera validación directa (Figura 1, 2 y 3). Los pacientes esquizofrénicos liberan más dopamina en la unión sináptica en respuesta a la estimulación por anfetamina que los pacientes no esquizofrénicos y este incremento se acompaña de un empeoramiento de la sintomatología psicótica positiva. Estos cambios ocurren en regiones específicas y es muy probable una explicación hipodopaminérgica para los síntomas negativos, particularmente en la corteza prefrontal. Esto ha sido sustentado por los síntomas de tipo negativo que se presentaron en un número significativo de pacientes obesos tratados con Ecopipam (un antagonista específico de receptores D 1 ) en un ensayo clínico controlado que debió ser suspendido. En el protocolo (doble ciego) se detectaron problemas psiquiátricos, entre otros, depresión, ansiedad, ataques de pánico, nerviosismo y pensamientos suicidas. En un análisis intermedio se comprobó que la mayoría de estos pacientes estaban tomando FIGURA 1 Circuitos cortico-estrío-tálamo-corticales Corteza Complejo pálido estriatal SN VTA Conducta Tálamo Aferentes sensoriales Referencias: SN: sustancia negra, ATV: área tegmental ventral. FIGURA 2 Neurotransmisores involucrados en el circuito Corteza Complejo pálido estriatal DA SN VTA Glu GABA Conducta Tálamo Aferentes sensoriales Referencias: Glu: glutamato, DA: dopamina, GABA: ácido g-aminobutírico SN: sustancia negra, ATV: área tegmental ventral.

FIGURA 3 Funcionamiento del circuito en estados de hiperdopaminergia Corteza Mayor inhibición Complejo pálido estriatal SN VTA Igual estimulación Conducta inapropiada Tálamo Aferentes sensoriales Referencias: SN: sustancia negra, ATV: área tegmental ventral. Apertura del filtro talámico Ecopipam por lo que se decidió la suspensión del protocolo y la supresión gradual de la medicación. En los controles posteriores a la suspensión, se evaluaron en especial síntomas como: • tristeza • depresión • devaluación • desamparo • desesperanza • ansiedad • pensamientos suicidas • sentimientos de pánico. Esto conforma evidencia clínica en apoyo de lo postulado por Goldman-Rakic respecto al rol de la down-regulation de receptores D 1 en corteza prefrontal (CPF) en la patofisiología de la sintomatología negativa y de los déficits cognitivos en la esquizofrenia. Estudios genéticos han mostrado que ciertos alelos del gen de la enzima COMT (catecol-O-metiltransferesa) se detectan en familias con alta incidencia de esquizofrenia. Estas isoformas COMT (Val-COMT) resultan en una menor concentración de DA en la corteza prefrontal con déficits en los test neurofisiológicos de memoria de trabajo e ineficiente activación (evaluado por Resonancia Magnética Funcional -fRMI-) de la corteza prefrontal durante la administración del test. Dada la escasez del transportador de DA (DAT) en esta región del cerebro, la COMT resulta el principal mecanismo de inactivación de la amina en la región (junto al transportador de NA o NET, que también capta DA) por lo que una actividad enzimática aumentada (Val-COMT) se traduce en bajos niveles de DA extracelular lo que no ocurre con los portadores de la isoforma Met-COMT cuya actividad enzimática es un 25% de la Val-COMT. Más recientemente, se enfoca en la transmisión glutamatérgica (Figura 4) cortical y sus proyecciones a sectores subcorticales (estriado y tálamo) la posible causalidad patofisiológica (efectos psicotomiméticos de la fenciclidina o PCP, un bloqueante del canal iónico del complejo receptor NMDA). La reciente demostración de que terminales dopaminérgicos y glutamatérgicos convergen en las espinas dendríticas de las neuronas piramidales de la corteza marca un sitio común de acción para los agonistas dopaminérgicos (anfetaminas) y el PCP. La modulación por interacciones presinápticas y postsinápticas de estos sistemas sobre la liberación de glutamato puede explicar algunos aspectos de la psicosis. La búsqueda de causales etiológicas incluye factores de riesgo ambientales, entre otros la desnutrición materna, las infecciones virales durante períodos críticos del desarrollo fetal, la hipoxia fetal, otras complicaciones obstétricas, el nacimiento en épocas invernales y el uso de drogas psicoactivas. Anormalidades estructurales del cerebro No se detectan groseras pérdidas celulares o gliosis en los pacientes con esquizofrenia. Recientes investigaciones, que se han concentrado en el desarrollo de cambios en la conectividad neuronal y los microcircuitos en las capas de la corteza muestran un incremento de grupos neuronales arracimados y una disminución de la densidad del neuropilo y de las espinas dendríticas en las neuronas piramidales de la corteza prefrontal. Estos hallazgos marcan una disminución en los inputs sinápticos excitatorios a las neuronas piramidales, tanto de aquellos que provienen de la propia corteza como de las estructuras subcorticales (el tálamo). Heredabilidad y factores de riesgo genéticos El riesgo de morbilidad por esquizofrenia durante el curso de la vida es, para la población general de un 0,8%, Este riesgo se incrementa a un 3 a 5% en parientes de segundo grado o en medio-hermanos, a un 9 a 12% en hermanos y gemelos dicigóticos y a un 40 a 50% en gemelos monocigóticos de pacientes esquizofrénicos o en hijos de dos parientes esquizofrénicos, datos que sugieren una fuerte base genética de la enfermedad. La heredabilidad de la esquizofrenia es de alrededor del 80%, pero la búsqueda de los genes que portan la susceptibilidad a la enfermedad es dificultosa, particularmente por tratarse de una enfermedad de base multigénica. Se describen a continuación algunos vínculos genéticos con el fenotipo esquizofrénico en sentido amplio. Más de 10 loci (sitios cromosómicos) cromosomales están vinculados con la enfermedad. La técnica de microarrays de ADN está basada en FIGURA 4 Funcionamiento del circuito en estados de hipoglutamatergia cortical Corteza Igual inhibición Complejo pálido estriatal SN VTA Menor estimulación Conducta inapropiada Tálamo Aferentes sensoriales Referencias: SN: sustancia negra, ATV: área tegmental ventral. Apertura del filtro talámico

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