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26 - A Lozada - Mayo de 2014

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Combinación de fármacos e interacciones en el tratamiento de la dislipemia. Farmacología clínica y seguridad de drogas hipolipemiantes

Introducción Las

Introducción Las estatinas han sido durante algún tiempo las drogas más utilizadas en el mundo. Las nuevas guías de ACC/AHA las han recomendado fuertemente y su uso probablemente continuará siendo muy extendido. Son utilizadas por pacientes que suelen tener otras enfermedades crónicas que requieren también una o más drogas para tratarlas. La mayor longevidad y la sobrevida libre de enfermedades inhabilitantes hacen que sean muy frecuentes las personas mayores de 65 años que tienen más de 5 enfermedades crónicas simultáneas. Muchas de estas requieren tratamiento farmacológico. Los antihipertensivos y las estatinas son las más utilizadas. Es frecuente en la práctica médica actual que los pacientes mayores de 50 años estén tomando entre 7 y 10 drogas. A los médicos nos preocupan los efectos adversos y las posibles interacciones medicamentosas, que crecen exponencialmente cuando se usan múltiples drogas. Este capítulo revisará estos dos temas en relación con las drogas usadas para las dislipemias. Estrategias para reducir la distribución de estatinas en músculo y las posibilidades de miopatía El efecto adverso más habitual de las estatinas y los fibratos, y de su combinación, son las mialgias y la miopatía. Podemos utilizar “a nuestro favor” conocimientos farmacocinéticos y farmacodinámicos para evitar los efectos adversos y las interacciones farmacológicas. Los pacientes que tienen mialgias persistentes y/o elevaciones de CPK menores a 500 mg/dl, suelen tener mejoría de sus síntomas al reducir la dosis. Esto se debe a que la penetración en el músculo se produce preferentemente en el pico sérico máximo. Esta penetración en el músculo es la característica farmacocinética llamada distribución y es la equiparación de las concentraciones de los 2 lados de una membrana. Cuando reducimos la dosis de estatina, disminuye el pico sérico máximo y, por ende, la entrada al músculo. También lo hacemos cuando administramos dos tomas al día. Usando un cuarto de la dosis inicial y en dos tomas diferentes podemos bajar hasta a un cuarto el pico sérico máximo obtenido. Esta reducción de los picos séricos es una buena estrategia para reducir el EA de mialgias, al reducir la cantidad de estatina que entra al músculo (Figura 1). Combinación de fármacos para dislipidemias La combinación de fármacos es una estrategia habitual en las dislipemias severas, en las que no podemos llegar a las metas a pesar de usar las dosis máximas de estatinas. Tenemos que utilizar, entonces, combinaciones de drogas. El ideal es que las drogas sean sinérgicas entre ellas y no sólo la sumatoria de los efectos de cada una de las drogas. Estatinas y ezetimibe Las estatinas, como el ezetimibe, tienen baja probabilidad de interacciones, pero ambas drogas pueden causar mialgias, por lo que es razonable adminístralas separadamente, para evitar la sumatoria de sus efectos. El ezetimibe tiene recirculación enterohepática, por lo cual, se puede tomar en el desayuno o el almuerzo, alejado de la estatina. Estatinas y colestiramina La colestiramina es un secuestrante de bilis y esta tiene un alto contenido en colesterol. La digestión de las grasas es facilitada y emulsionada por la bilis. La colestiramina se debe tomar con una comida que contenga grasas que favorezcan la secreción de bilis para su secuestro por parte de la colestiramina. Se produce pérdida intestinal del colesterol de la bilis y esto potencia la acción de las estatinas, un efecto sinérgico. Así se suman 2 mecanismos de reducción del LDL que son sinérgicos, uno intestinal y otro hepático. Por otra parte, la colestiramina es también un secuestrante de otras drogas. Por ese motivo se debe administrar preferentemente alejada de la estatina nocturna, a la que puede secuestrar. El horario ideal es el almuerzo, lo cual la separa varias horas de los antihipertensivos de uso matinal. Un ejemplo de esquema es: - Desayuno: levotiroxina, un antihipertensivo y otras drogas FIGURA 1 FIGURA 2 16 | Editorial Sciens

farmacología cardiovascular 26 | Mayo de 2014 - Almuerzo: colestiramina y ninguna otra droga. - Cena: estatina y otras drogas simultáneas Como se dijo, la combinación de estatinas con los agentes intestinales como colestiramina y ezetimibe es sinérgica, es decir mayor a la sumatoria del efecto de cada una. Por ejemplo, el efecto reductor de LDL, de combinar ezetimibe con 10 mg de estatina es equivalente al uso de 40 mg de la estatina sola. Esto es más que la sumatoria de efectos, es una sinergia farmacodinámica (Figura 2). Estatinas y niacina Las estatinas y la niacina tienen baja probabilidad de interacciones. Pero ambas pueden causar mialgias, por lo que es razonable administralas separadamente, para evitar la sumatoria de este EA compartido por ambas drogas. Por ejemplo, la niacina con la cena y la estatina al acostarse. Estatinas y fibratos Esta es la terapia combinada de estatinas con más probabilidad de interacciones graves tales como la rabdomiolisis. La rabdomiolisis se produce por aumento de pico sérico de hasta 6 veces y, así, por distribución entre sangre y músculo, se produce una gran entrada de estatina al músculo, que aumenta las probabilidades de rabdomiolisis. La interacción se da por que ambas drogas son metabolizadas por glucuronidación y compiten por este proceso. La mayor competencia se produce con el gemfibrozil, que tiene la más alta probabilidad de interacciones. Esta combinación está contraindicada. Se recomienda el uso de fenofibrato para la combinación ya que en el estudio clínico ACCORD se observó una baja frecuencia de miopatía y rabdomiolisis cuando se combinó fenofibrato con simvastatina. Esta última rama de tratamiento combinado tuvo casi la misma frecuencia de rabdomiolisis y elevaciones de CPK que el grupo que recibió solamente simvastatina. En el caso de gemfibrozil con cerivastatina, la concentración plasmática de cerivastatina se elevaba hasta 6 veces, penetrando más en el músculo y produciendo los conocidos FIGURA 3 casos de rabdomiolisis. Otras estatinas, como la fluvastatina y pravastatina, compiten menos con la glucuronidación y se sugiere su uso cuando hay que combinar. En el gráfico siguiente se puede observar la forma ideal de administrar ambas drogas para evitar las interacciones (Figura 3). La estatina produce mayor reducción de LDL si se toma a la noche, entonces si se toma el fibrato en la mañana se evita la superposición de los picos séricos y, por lo tanto, la posibilidad de interacciones. Para combinar se recomienda el uso de fenofibrato que tiene vida media corta y, como se observa en el gráfico, al llegar la noche, la concentración plasmática de fenofibrato es muy baja y con escasa posibilidad de competencia por la glucuronidación con la estatina. Fibratos y ezetimibe La combinación de fibratos con ezetimibe tiene baja probabilidad de interacciones. Pero ambas pueden causar mialgias, por lo que es razonable administralas en forma separada. Fibratos y niacina Esta combinación tiene baja probabilidad de interacciones. Pero ambas pueden causar mialgias, por lo que también es razonable administrarlas separadas. Fibratos y colestiramina Si utilizamos fibratos para reducir los triglicéridos, la colestiramina los puede aumentar por lo cual tendremos un efecto antagónico entre las dos drogas. Es una combinación utilizada solo en pacientes intolerantes a otras drogas. Interacciones frecuentes entre estatinas y otras drogas de uso habitual en la práctica La causa de la interacciones más frecuentes entre estatinas y otras drogas de uso habitual en la práctica es la competencia por la eliminación de las estatinas. Como hay competencia y otros fenómenos farmacocinéticos la resultante es el aumento de los niveles séricos de alguna de las drogas. Lo que más debe preocupar es que pueda aumentar el nivel de la estatina, ya que sabemos que, a mayor concentración plasmática, más entrada en el músculo, como ya se señaló. Más entrada de estatina al músculo significa mayor probabilidad de miopatía. La estatinas utilizan el sistema del citocromo P-450 y sus diferentes variantes para ser metabolizadas. Las otras drogas que van a competir con las estatinas por la eliminación son aquellas que utilizan la misma variante del citocromo P-450. En la siguiente tabla se pueden observar las variantes de P- 450 que usan las diferentes estatinas para ser metabolizadas. También se muestran las otras drogas que usan el mismo citocromo P-450. En este caso se incluyen los fármacos que interaccionan con el citocromo P-450 3A4, el que utilizan la mayoría de las estatinas. Editorial Sciens | 17

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