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26 - BB Saravia, HA Zavala - Julio 2004

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Migraña. Aspectos farmacológicos a considerar para la utilización de una terapéutica racional

los tipo L: estos son

los tipo L: estos son los canales que se encuentran en los cuerpos y dendritas neuronales del hipocampo, y su acción se traduce en una disminución de la hiperexcitabilidad de estas neuronas. 5. Efecto inhibitorio sobre la anhidrasa carbónica. Por lo tanto, el topiramato tiene un efecto modificador del balance entre los sistemas excitatorios y los sistemas depresores del Sistema Nervioso Central por lo que estaría bien utilizar el término de estabilizador neuronal. Al administrarlo por vía oral, se absorbe con rapidez y alcanza concentraciones plasmáticas en 2 a 3 horas y suministrándolo por vía oral tiene una biodisponibilidad del 80%. Tiene una vida media de 18 a 23 horas, por lo cual se puede administrar en una o dos tomas diarias. Es importante remarcar que el topiramato produce una disminución de peso, notable ventaja sobre otros fármacos que producen por el contrario un importante aumento de peso, y disminuye la concentración del etinilestradiol por lo que conviene advertir a las mujeres que usan anticonceptivos orales acerca de la posible pérdida de eficacia y necesidad de utilizar otro anticonceptivo (33). Algunos de sus efectos colaterales son: cambios en la percepción del sabor de las bebidas carbonatadas, parestesias en miembros y en algunos pocos casos, cuando se indican dosis elevadas, la sensación de lentitud mental. También se han relatado alteraciones visuales como aumento de la miopía o de la presión ocular. Sin embargo, su utilización en la prevención de la migraña a una dosis adecuada (dosis usual: 50 mg diarios y en algunas ocasiones 100 mg diarios) no ha demostrado la aparición de efectos indeseados en forma significativa. Hasta la fecha se han publicado mas de 160 trabajos desde que comenzó a utilizarse el topiramato en pacientes con migrañas. Algunos de los trabajos más destacados son el de Shuaib (37), el de Edward (8) y el de Mathew (26). El primero de ellos demostró una significativa eficacia terapéutica al administrar 25 a 100 mg diarios de topiramato en pacientes que sufrían más de 10 cefaleas por mes (36). El segundo estudio, un ensayo controlado doble ciego con placebo, de 18 semanas de duración, obtuvo una reducción del 50% de las crisis en el 46,7% de los pacientes que ingerían topiramato contra un 6,7% de los pacientes que tomaban placebo (8). El tercer trabajo de investigación es un estudio realizado en 178 pacientes con cefaleas frecuentes, en el cual se utilizó el topiramato en un rango de dosis entre los 25 y los 200 mg diarios. El incremento de dosis se realizó a razón de 25 mg semanales. Los resultados obtenidos fueron una reducción muy importante en la frecuencia e intensidad de las crisis migrañosas (26). También, es de destacar la comunicación realizada por Wheeler en 1999, donde se destaca otro hecho importante: el uso exitoso del topiramato en los pacientes con cefaleas en salvas (cluster) con dosis de 50 a 200 mg diarios (48). Finalmente, el más reciente trabajo publicado sobre topiramato y migraña informó la franca mejoría de los pacientes que sufrían migraña crónica con la utilización de 50 mg diarios de topiramato durante un período de 8 semanas (40). Por lo tanto, como resultado de la mayoría de los estudios realizados, se recomienda la utilización de bajas dosis de topiramato para el tratamiento preventivo de la migraña. Se recomienda iniciar el tratamiento con 25 mg diarios y después de 10 a 15 días aumentar la dosis a 50 mg diarios, pudiéndose llegar a utilizar en algunos casos la dosis de 100 mg diarios. Este diagrama de dosis será indicado según la respuesta terapéutica observada en el paciente, y acá más que nunca será útil la confección de un diario (headache chart) para poder seguir en forma objetiva la frecuencia e intensidad de las crisis migrañosas. Se aconseja mantener la medicación por un período de tiempo variable (no menor a seis meses) y al iniciar su retiro realizarlo en forma paulatina. Tanto la experiencia internacional como la experiencia personal ha sido positiva con la utilización de topiramato, ya que los pacientes que padecen crisis migrañosas frecuentes se benefician con su administración. Desde ya que deben seguirse las pautas usuales consistentes en la realización de un diagnóstico de certeza, la supresión de otros fármacos (dejar un tiempo libre sin uso de ellos), el inicio del tratamiento con la dosis mínima, la realización del incremento de dosis en forma lenta y observando la respuesta de cada paciente, e indicar para la crisis la medicación adecuada. Antidepresivos La amitriptilina, perteneciente al grupo de los antidepresivos tricíclicos (ATC), es utilizada para el tratamiento del dolor en pacientes oncológicos. Sin embargo, en dosis bajas (10 a 25 mg diarios) también es utilizada en la prevención de la migraña. Si tenemos en cuenta que la asociación entre cefalea y depresión es una comorbilidad bastante frecuente, en estas situaciones puede resultar de utilidad la administración de otros fármacos antidepresivos como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. La fluoxetina en dosis de 10 a 25 mg diarios y la venlafaxina (inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina y noradrenalina) en dosis de 75 a 150 mg diarios han demostrado eficacia terapéutica en estas situaciones clínicas. Ribofalvina Se han comunicado buenos resultados con la administración de altas dosis de riboflavina en la profilaxis de la migraña (36). El fundamento sería que un déficit en la energía del metabolismo mitocondrial podría jugar un rol en la patogénesis de la migraña. Los autores de esta comunicación trataron a 55 pacientes con 400 mg diarios de riboflavina durante tres meses y obtuvieron una buena respuesta. Sin embargo, se requiere una mayor disponibilidad de estudios controlados y estadísticamente significativos para evaluar la eficacia terapéutica. Fármacos utilizados en el tratamiento de la crisis migrañosa Según Goadsby (13) los fármacos útiles para el tratamiento de la crisis migrañosa pueden dividirse en dos grupos. El primer grupo estaría integrado por los llamados fármacos inespecíficos: la aspirina y otros antiinflamatorios no esteroides y los agonistas dopaminérgicos. El segundo grupo estaría integrado por los llamados fármacos específicos: los ergóticos y los triptanes (Tabla 2). Antinflamatorios no esteroides (AINE) Todos los antinflamatorios no esteroides actúan inhibiendo la enzima ciclo-oxigenasa, inhibiendo así la síntesis de las prostaglandinas. Pueden utilizarse tanto en la prevención de la crisis migrañosa como en su tratamiento. Entre ellos se destacan la utilización de ácido tolfenámico y de naproxeno sódico en dosis de 250 a 750 mg cada uno. Estos también presentan eficacia terapéutica en la prevención de las crisis migrañosas que se exacerban durante el período premenstrual. Agonistas dopaminérgicos La bromocriptina, agonista de los receptores dopaminérgicos D 2 , inhibe la liberación de prolactina (en dosis de 2,5 a 5 mg por día) durante la fase lútea del ciclo menstrual, y contribuye así a disminuir algunos de los síntomas menstruales como la ingurgitación de las mamas, la irritabilidad y la cefalea asociada al síndrome premenstrual. Tartrato de ergotamina Los ergóticos no pueden dejar de mencionarse ya que ocuparon durante más de 70 años un importante lugar en la terapéutica del dolor migrañoso y aún siguen usándose extensamente. En 1918 se aisló la ergotamina a partir del ergot (Claviceps purpurea), un hongo que suele contaminar los cereales, y que es conocido desde la Edad Media debido a las epidemias de gangrena ("holy fire" o "Fuego de San Antonio") que producía. En 1926, fue introducida la ergotamina como opción farmacológica

en el tratamiento de la migraña debido a su importante actividad simpaticolítica. Es importante recordar que en aquel momento la hipótesis etiológica de la migraña estaba centrada en la existencia de una exagerada actividad simpática en este grupo de (22). En 1938, Graham y Wolff comunicaron que la eficacia terapéutica de la ergotamina era probablemente debida a la constricción que provocaba en los vasos extracraneanos (15). Recientemente se han sugerido otros mecanismos que explican su acción beneficiosa en la crisis migrañosa: su actividad sobre las neuronas serotonérgicas del sistema nervioso central (32) y su efecto sobre la inflamación neurógena (23). La ergotamina tiene un modo complejo de acción, al igual que otros alcaloides ergóticos. Actúa como agonista de receptores serotonérgicos 5HT 1 y 5HT 2 , dopaminérgicos D 2 (si la ergotamina se administrase por vía endovenosa tendría una potente acción emética mediada por su acción sobre el receptor D 2 ) y noradrenérgicos α 1 y α 2 (9). Sin embargo, el efecto farmacológico más relevante y que justifica el uso de la ergotamina en la migraña es una pronunciada acción vasoconstrictora en ambos lechos vasculares: el craneal y el periférico. Esta acción se ejerce actuando como agonista de los receptores 5HT 1 y 5HT 2 , aunque podrían existir otros receptores aún no identificados sobre los cuales la ergotamina actúa. Aspectos farmacológicos relevantes de la ergotamina En la estructura química de la ergotamina (derivado de los alcaloides del cornezuelo del centeno) está incluida un derivado amida del ácido lisérgico y derivados aminoacídicos (ergopeptinas). La doble ligadura entre C9 y C10 es responsable de la fuerte fluorescencia de este alcaloide y esta cualidad ha sido usada para desarrollar un método de determinación de ergotamina en plasma (7). Así, se demuestra que el 66% de la ergotamina administrada oralmente se absorbe, pero su biodisponibilidad es menor al 1% ya que la mayoría de la droga es metabolizada en el primer paso por el hígado (importante efecto de primer paso hepático o EPPH). Un miligramo de ergotamina administrado por vía oral es efectivo en el tratamiento de la crisis de migraña. Sin embargo, la biodisponibilidad de la ergotamina es mayor si se administra por vía rectal o por vía inhalatoria que por vía oral. La administración por vía endovenosa, es rápidamente distribuida, con una vida media α de distribución de 2 a 3 minutos y una vida media ß de eliminación de 2 horas (18). Si bien en el estudio clásico de Graham y Wolff se demostraría que la acción farmacológica de la ergotamina estaría mediada por su acción sobre los vasos extracraneanos, en la actualidad no es muy fácil sostener esta hipótesis a la luz de otras investigaciones realizadas, ya que parece que sólo en un tercio de los pacientes con migraña el dolor involucra los vasos extracraneanos (6). Por lo tanto también se han estudiado los efectos de la ergotamina en vasos no craneanos, y se pudo observar el desarrollo de una vasoconstricción de los vasos periféricos de aproximadamente 1 hora de duración con la administración de 1 mg de ergotamina por vía rectal. Se ha descripto el desarrollo de un "ergotismo subclínico" en pacientes que toman ergotamina en forma diaria, que se expresa por una alteración de la presión sanguínea sistólica periférica. Uso terapéutico de la ergotamina A pesar de la presencia de nuevas drogas la ergotamina continúa siendo ampliamente usada en el tratamiento de la crisis migrañosa. La ergotamina puede administrarse por vía oral, sublingual, rectal, parenteral o inhalatoria. Se debe evitar su uso en forma constante (por la posibilidad de desarrollo de un fenómeno de adicción), la prescripción de ergotamina en pacientes mayores de 50 años y se debe contraindicar su uso en pacientes con antecedentes de angor pectoris, claudicación intermitente, en mujeres embarazadas, TABLA 2 Fármacos utilizados en el tratamiento de la crisis migrañosa 1. Fármacos inespecíficos Antiinflamatorios no esteroides o AINE (inhibidores de la síntesis de prostaglandinas) Agonistas dopaminérgicos 2. Fármacos específicos a) Ergóticos b) Triptanes ácido tolfenámico, naproxeno bromocriptina tartrato de ergotamina sumatriptán, zolmitriptán, naratriptán, alniditán, rizatriptán en las enfermedades hepáticas o renales, durante la lactancia, o con el uso concomitante de antibióticos como la tricetiloleandomicina o la eritromicina. Tampoco debe administrarse en forma conjunta con el sumatriptán o fármacos similares y con drogas antidepresivas. El 10% de los pacientes que reciben ergotamina puede presentar náuseas o vómitos que se podrán prevenir con la administración de metoclopramida o domperidona. Es importante considerar que el uso de ergotamina en forma constante produce un fenómeno de adicción y es la causa más común de que una migraña se transforme en cefalea crónica diaria. La indicación de ergotamina oral en general es de 1 mg/día pero puede indicarse una dosis mayor (dosis máxima: 6 mg/día). La dosis por vía rectal es de 1 a 2 mg/día, y consiste en una vía de administración ideal cuando hay náuseas a pesar de que en algunas ocasiones es una vía rechazada por motivos culturales o bien por la posibilidad de provocar lesiones rectales isquémicas (úlcera anorectal) ante su uso excesivo. El uso parenteral (subcutáneo o intramuscular) no se ha generalizado por los efectos colaterales que produce (náuseas). En caso de ser necesaria su utilización, la dosis es de 0,25 mg/día. La vía inhalatoria es interesante por su rapidez de acción y la dosis de inicio recomendada es de 1.08 mg/día que pueden administrarse en tres puffs /día (dosis máxima: 2,16 mg/día). Es necesario, con el uso de esta vía de administración, adiestrar al paciente para que utilice correctamente el inhalador y no degluta la dosis. Según algunos investigadores, se debería evitar el uso de la ergotamina en la migraña con aura por su efecto vasoconstrictor. Si bien es un debate aún abierto, ya que se han comunicado distintas conclusiones, se recomienda evitar su uso hasta disponer de nuevas investigaciones que aclaren un poco más las conclusiones hasta ahora disponibles (50). Triptanes Desde 1990 el sumatriptán marcó una nueva pauta en el tratamiento de la crisis migrañosa. Sin embargo, luego de un período de tiempo significativo, se pudo determinar que con la administración de este fármaco por vía oral sólo se obtenía un 60% de respuestas terapéuticas positivas. Además, la biodisponibilidad por vía oral del sumatriptán es pobre, y un tercio de los pacientes sufrían recurrencias y variables efectos adversos con su utilización. Por todas estas causas se acentuó su investigación y en los últimos años aparecieron drogas nuevas como el zolmitriptán, el naratriptán, el rizatriptán, el eletriptán, el almotriptán, el VML-251 y otras más recientes. Sumatriptán El principal mecanismo de acción de este fármaco es el agonismo de receptores serotonérgicos 5HT 1D . Sin embargo, es un fármaco que carece de acción sobre los receptores serotonérgicos 5HT 2 , dopaminérgicos D 2 o adrenérgicos de tipo alfa. Si bien el sumatriptán es utilizado en el tratamiento de la crisis migrañosa, actualmente no se lo considera un fármaco de primera elección. Según Welch (47), en las crisis leves o moderadas es conveniente indicar primero la administración de analgésicos simples o antinflamatorios no esteroides y reservar el sumatriptán

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