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26 - RJ Balado y col. - Mayo de 2014

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Miocardiopatía diabética: una entidad compleja y multifactorial

farmacología cardiovascular 26 | Mayo de 2014 cas de la MCDBT. La expresión de citokinas e interleukinas en modelos de DBT, tales como el TNF a y la IL-6 están aumentadas (37, 38). También se halló un modesto incremento de macrófagos y monocitos en MCDBT. El motor inicial de la “inflamación metabólica” podría ser el estrés del ER, ROS, y otros peligrosos patrones moleculares asociados (DAMPS) liberados desde los miocitos dañados. De hecho, la inhibición del TNF a, o la caspasa 1 (responsable de la producción de IL-1b), reduce la inflamación en el CM y mejora la función miocárdica en ratas tratadas STZ (37). Esto también deberá ser evaluado como un posible camino terapéutico. El aumento de muerte celular y apoptosis parece ser el resultado de la génesis imperfecta de energía, el estrés oxidativo, las citokinas inflamatorias y la lipotoxicidad inducida por AG. La pérdida de miocitos per se podría explicar el deterioro funcional ventricular. Pero, parece más probable que la muerte celular y la liberación de su contenido intracelular sean los responsables de la inflamación y la sobreexpresión profibrótica. La presencia de fibrosis suele ser característica en corazones DBT; y en muchas ocasiones es independiente de la presencia de enfermedad coronaria o hipertensión arterial. Los mecanismos profibróticos son activados vía el TGF-b (40) y por la reducción en la expresión de las metaloproteinasas (MMP 2) como se vio en ratas DBT tratadas con STZ; esto reduce el turnover del colágeno y aumenta la fibrosis. Disfunción mitocondrial Como ya se expuso, la DBT altera notablemente la utilización de sustratos mitocondriales y el flujo oxidativo. Precozmente en los cuadros de resistencia a la insulina, esta alteración en el número de mitocondrias y la presencia de FAO se halla aumentada (41-42). Esto parece ser un mecanismo adaptativo para manejar el exceso de AG y la paradójica escasez de glucosa disponible. Así se observan cambios en la morfología de las mitocondrias, alteración en su capacidad respiratoria y en su proteoma (43). Durante los incrementos del consumo de oxígeno se produce desacople de las proteínas de la cadena respiratoria, reduciendo la fosforilación oxidativa para el metabolismo de ATP. Esto lleva a un menor rendimiento energético y una mayor producción de ROS. Lo mismo fue hallado en humanos al comparar miocitos de corazones diabéticos con miocitos provenientes de corazones no DBT extraídos durante cirugía de revascularización miocárdica (44). Vulnerabilidad miocárdica Estudios epidemiológicos parecen demostrar cómo la DBT per se funciona en tanto amplificador del daño miocárdico. En corazones isquémicos, la inflamación, el estrés oxidativo y la enfermedad microvascular podrían ser las bases de futuros estudios con objetivos terapéuticos. También en corazones que padecen sobrecarga crónica de presión, como en la estenosis aórtica, se mostró mayor deterioro sistólico, masa miocárdica y fibrosis (45, 46). Otra área de interés sería la remodelación miocárdica alterada en personas DBT; independientemente del motivo que la haya generado. Manejo de diabetes en insuficiencia cardíaca No hay consensos claros al respecto Remplazo de insulina Las inyecciones de insulina y la administración de sulfonilureas han sido cuestionadas por el riesgo de incrementar la incidencia y la gravedad de insuficiencia cardíaca, y por aumentar el riesgo de hipoglucemia. En principio, no deberían considerarse como tratamientos electivos en primera instancia. Agentes sensibilizadores a la acción de la insulina Son ejemplos la metformina y la tiazolindionas (pio y roziglitazona). Si bien la metformina había sido cuestionada inicialmente por su capacidad de generar acidosis láctica, se considera actualmente que el riesgo es muy bajo en IC. En un estudio con IC en diabéticos, la adición de una sulfonilurea mostró una significativa reducción en la mortalidad (47). No está tan claro el beneficio con las TZD, aparentemente hacen falta más estudios para descartarla pero han sido muy controvertidas en entorno de enfermedad coronaria e IC. Tratamientos con incretinas Los tratamientos con incretinas se muestran prometedores, tanto en la disminución de la glucemia como de sus complicaciones. Las incretinas naturales, tales como el péptido-1 similar al glucagon (GLP-1), son pequeñas moléculas segregadas por las células del epitelio intestinal ante la ingesta de alimentos. Este estimula la liberación de insulina a través de su receptor (GLPr) presente en múltiples tejidos, como páncreas, riñón, corazón, pulmón, hipotálamo. El clearence de GLP-1 es muy rápido y está ejercido por la enzima dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4), Las gliptinas actúan tanto como agonistas del receptor GLP-1 (ecentinida) o por inhibición de la DPP4 (sitigliptina). A estas drogas se le otorgan beneficios como la reducción de las complicaciones cardiovasculares, propiedades antiateroescleróticas, CM DBT e hipertensiva, reducción del remodelamiento, incremento de la función ventricular, mayor sobrevida, reducción de peso y mejoría del perfil lipídico (48, 49, 50). Editorial Sciens | 13

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