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26 - V Fernández Pinto - Julio 2004

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Neuropéptidos. Nuevas perspectivas para el tratamiento de los trastornos depresivos y la ansiedad

4. Las ratas

4. Las ratas transgénicas que sobreexpresan el NPY en hipocampo no muestran conductas ansiosas en modelos específicos. 5. La administración de NPY en amígdala tiene efectos ansiolíticos en diferentes modelos, sin alterar la ingesta alimentaria. La amígdala es un componente primordial del sistema límbico que participa activamente en la experiencia y la expresión de las emociones (6, 7). El NPY se expresa en altas concentraciones en el complejo nuclear amigdalino. Esto sugiere su colocalización con el GABA y la noradrenalina (NA). Por otra parte, existe una moderada densidad de los receptores NPY Y 1 y NPY Y 2 y bajos niveles del receptor NPY Y 5 en el complejo nuclear amigdalino. La infusión del NPY en el CeA produce efectos ansiolíticos en diferentes modelos, que son revertidos con la administración icv de ODN para el receptor NPY Y 1 y con el antagonista selectivo del receptor NPY Y 1 BIBO 3304. En relación al receptor NPY Y 2 , la infusión del agonista selectivo C2-NPY en el núcleo basolateral de la amígdala (BLA) desencadena un cortejo de conductas ansiosas en pruebas específicas, las cuales pueden ser abolidas con el pre-tratamiento con alprazolam. Se ha demostrado la localización presináptica de este subtipo de receptor, que limita la liberación del NPY. Por ello, los agonistas podrían tener efectos ansiogénicos al reducir la liberación del NPY. Se sabe que en el BLA, el NPY se colocaliza en las interneuronas GABAérgicas. Se hipotetiza que la activación del receptor NPY Y 2 en el BLA reduce la liberación tanto del NPY como del GABA, produciéndose un estado de excitación en dicho núcleo que desencadena respuestas conductuales ansiosas. 6. El LC cumple importantes funciones modulando la atención, la vigilancia y la orientación de las conductas hacia estímulos relevantes (6, 7). En él se encuentran presentes los subtipos de receptores NPY Y 1 , NPY Y 2 y NPY Y 4 . El NPY modula el firing de las neuronas del LC, deprimiendo los potenciales postsinápticos a través de la activación de los NPY Y 2 ubicados en el soma de las neuronas noradrenérgicas. Así la inyección de bajas dosis del NPY en este núcleo produce un gran efecto ansiolítico comprobable en la prueba del EPM. 7. Otra región de capital importancia en el circuito del miedo y la ansiedad es la PAG. Este conjunto de neuronas está organizado anatómica y funcionalmente en columnas longitudinales. Las neuronas del PAG dorsolateral inhiben a la amígdala modulando el procesamiento conductual en situaciones de estrés (31). En la PAG se detectan altos niveles de NPY (pero no hay células que expresen dicho péptido) y sólo están presentes los subtipos de receptores NPY Y 1 y NPY Y 2 . El uso de antagonistas selectivos sugiere que los NPY Y 1 en la región dorsolateral de la PAG estarían tónicamente activados y que la indemnidad de la neurotransmisión del NPY en esta localización sería una condición necesaria para un adecuado afrontamiento de estímulos amenazantes. ! B) Se comienza a vincular al NPY con el trastorno depresivo (23, 42, 43) Se postula que una concentración reducida del NPY en el circuito límbico podría ser considerada un marcador de rasgo de vulnerabilidad para el desarrollo de la enfermedad depresiva. Se ha comprobado que: 1. El tratamiento electroconvulsivo (TEC) aumenta la expresión del gen del NPY, con aumento de su ARNm en diversas áreas cerebrales de la rata. 2. El tratamiento a largo plazo con antidepresivos incrementa la expresión del ARNm del NPY y del receptor NPY Y 1 y reduce la densidad del receptor NPY Y 2 . 3. En las ratas Flinders Sensitive Line (modelo genético de depresión) se han encontrado modificaciones en la expresión del NPY y del receptor NPY Y 1 con especificidad regional. El tratamiento con fluoxetina atenúa esas alteraciones. No se hallaron cambios en el receptor NPY Y 2 , lo que sugiere que este receptor no tendría participación funcional en este modelo. 4. La administración icv crónica del NPY atenúa significativamente los síntomas conductuales relacionados con la depresión experimental inducida en ratas a las que se les resecó el bulbo olfatorio. El cambio observado fue acompañado por un aumento de la concentración de NA y de serotonina (5HT) en la amígdala y el hipotálamo. Se postula que el incremento de la disponibilidad de dichos neurotransmisores se vincularía con las acciones antidepresivas. 5. En la prueba de natación forzada se utilizaron fármacos agonistas y antagonistas con los siguientes hallazgos: a) La infusión icv del NPY en esta prueba demostró propiedades antidepresivas en correlación dosis-dependiente. b) Los agonistas del receptor NPY 1 reducen significativamente la falta de escape. c) El pretratamiento con antagonistas selectivos del receptor NPY 1 , como el BIBP 3226 o el BIBO 3304, reduce los efectos antidepresivos de los agonistas del NPY. d) Los agonistas del receptor NPY 2 no inducen cambios en este modelo. 6. En ratas deprivadas de los cuidados perinatales adecuados (modelos de separación maternal) se constató una disminución de la expresión del NPY en el hipocampo, siendo este déficit más pronunciado en las crías hembras. Si bien hay una extensa evidencia preclínica de la participación del NPY en la fisiopatología de la depresión, los datos disponibles en el ámbito clínico son más escasos y menos consistentes. Algunos estudios señalan bajas concentraciones del NPY en el líquido cefaloraquídeo (LCR) de pacientes depresivos. Esto sugiere que en estos individuos la liberación de este neuropéptido podría estar reducida y/o su metabolismo incrementado. Los tratamientos con antidepresivos a largo plazo y la utilización del TEC demostraron aumentar los niveles de NPY en el LCR. En otro estudio se investigó los niveles plasmáticos del NPY en pacientes depresivos que habían realizado intentos de suicidio. Se los comparó con un grupo control sano y se hallaron niveles más bajos de NPY en los individuos que recientemente habían cometido un intento de suicidio y concentraciones todavía más bajas en aquellos con una historia de intentos de suicidio reiterados. Conclusiones El NPY tiene importantes acciones ansiolíticas. Contribuye a la estabilización fisiológica de la actividad neuronal de los circuitos involucrados en la modulación y el procesamiento del estado de alerta (arousal) y la ansiedad. En tal sentido, los agonistas selectivos no peptídicos del receptor NPY 1 podrían constituir alternativas interesantes para el tratamiento de los trastornos de ansiedad. Por otra parte, hay evidencias abrumadoras que involucran al receptor NPY 1 con la fisiopatología de la depresión. Por lo tanto, representa un novedoso y potencial blanco farmacológico para el tratamiento de los trastornos depresivos. Vasopresiva, hormona antidiurética o adiuretina La vasopresina es un nonapéptido semejante a la oxitocina. Difiere de ésta en tan solo dos aminoácidos (la isoleucina de la posición 3 de la oxitocina es sustituida en la vasopresina por fenilalanina, y la leucina en posición 8 es reemplazada por arginina). Ambas hormonas son sintetizadas por neuronas localizadas en

el núcleo supraóptico (NSO) y el núcleo para ventricular (PVN), formando parte de una poliproteína precursora. Luego de su separación de la gran molécula precursora por hidrólisis, la vasopresina se une a las proteínas transportadoras. Así, el complejo vasopresina-neurofisina II migra por los cilindroejes axonales y es almacenado en gránulos de las terminaciones nerviosas en la neurohipófisis. Al ser secretado, el complejo se disocia, quedando la hormona libre en sangre. Los principales estímulos para esta liberación son las variaciones en la osmolaridad, las alteraciones de la tensión arterial y el estrés. Desde la caracterización de este neuropéptido es conocida su acción fundamental, a la cual debe sus nombres de hormona antidiurética o adiuretina. La vasopresina controla la reabsorción de agua en los túbulos distales del nefrón, con poderosa acción antidiurética. También posee un importante efecto presor sobre los vasos periféricos. En ausencia o carencia de vasopresina se desarrolla una enfermedad denominada diabetes insípida, caracterizada por una poliuria intensa de más de 20 litros de orina diaria (1, 4, 8). En la actualidad, además de la ruta secretoria y las acciones mencionadas anteriormente, se sabe que este péptido es un importante neurotransmisor cerebral y un modulador de la secreción de ACTH dentro del eje HPA. Distribución anatómica de la vasopresina Se mencionó anteriormente que hay abundantes neuronas vasopresinérgicas en núcleos hipotalámicos tales como el NSO y el PVN. Dentro de este último núcleo, existen dos subgrupos neuronales que sintetizan vasopresina, de los cuales surgen diferentes caminos eferentes con acciones específicas. Así, la vasopresina originada en la región magnocelular del PVN es transportada al lóbulo posterior de la pituitaria y luego liberada a la circulación periférica para cumplir su función antidiurética. En cambio, la vasopresina sintetizada en el área parvocelular del PVN es secretada en los capilares portales pituitarios estando involucrada en la regulación de la expresión de la pro-opiomelanocortina (POMC) en las células corticotrópicas de la adenohipófisis. También hay neuronas vasopresinérgicas en localizaciones extrahipotalámicas, tales como la amígdala y el núcleo del lecho de la estría terminal (BNST). Estas son áreas que proyectan ampliamente a otras estructuras del sistema límbico y posibilitan así la acción de la vasopresina en circuitos neuronales de capital importancia en el procesamiento de las emociones y el estrés (1, 8, 17, 23, 49). Caracterización de los receptores para vasopresina. Su distribución Las acciones de la vasopresina son generadas tras su acoplamiento a receptores de membrana pertenecientes a la familia de receptores acoplados a proteína G. Fueron clonados e identificados tres subtipos de receptores para la vasopresina, codificados por genes diferentes. ! Los diferentes subtipos de receptores para vasopresina (8, 17, 49) Receptor V 2 : se encuentra localizado preferentemente en el riñón. Está acoplado a la proteína heterotrimérica Gs - adenilato ciclasa. Se lo vincula a la acción antidiurética de la vasopresina. Receptor V 1a : se encuentra distribuido en tejidos periféricos como el músculo liso y el hepático. Dentro del sistema nervioso se expresa ampliamente en el bulbo olfatorio, el PVN, el CeA, el septum lateral, el hipotálamo, el BNST, la PAG, el hipocampo, el LC, el núcleo dorsal del vago, el núcleo ambiguo y los cordones espinales. Está acoplado a la proteína Gq y tras la formación del complejo ligando-receptor activo se activa la fosfolipasa C (PLC). Entre sus múltiples funciones se ha demostrado que: 1. Con la administración de antagonistas para el receptor V 1a se anula la taquicardia y el efecto presor inducido por la vasopresina. 2. La estimulación química del PVN está asociada con incremento de la presión arterial, de la frecuencia cardíaca, de la actividad simpática renal, de los niveles plasmáticos de adrenalina y de NA, todo lo cual es bloqueado con la inyección intratecal de antagonistas del receptor V 1a . 3. Tras la estimulación eléctrica del PVN se verifica un aumento de la tensión arterial y de la frecuencia cardíaca, asociada a un incremento de la liberación de vasopresina a nivel del tracto solitario y del núcleo motor dorsal del vago. La infusión de antagonistas del receptor V 1a en estas áreas reduce notablemente las respuestas cardiovasculares inducidas por la estimulación del PVN. Receptores V 1b : acoplado a la proteína Gq y una vez producida la unión del agonista a este receptor, se activa la PLC y se moviliza el calcio intracelular. Se encuentra expresado en altas concentraciones en la pituitaria. Aquí la vasopresina tiene una débil, pero directa acción estimulante de la secreción de ACTH. Se considera a la vasopresina como un componente crítico en la adaptación al estrés y otras situaciones con alto componente emocional. En estas situaciones se pone de manifiesto su poderosa acción sinergizante sobre la liberación de la ACTH. Así, en el estrés crónico se ha comprobado un incremento en la expresión de las neuronas parvocelulares del PVN y una mayor liberación de vasopresina hacia la circulación portal de la pituitaria. En este contexto se produce una up regulation de los receptores V 1b con incremento de la liberación de ACTH. Este subtipo de receptor también se expresa en otras áreas cerebrales; se ha hallado altas concentraciones del ARNm para el V 1b en aquellas regiones donde se expresa el V 1a . El desarrollo de un potente antagonista, el SRR149415, ha permitido correlacionar al V1a con el procesamiento de las conductas ansiosas y la neurobiología de la depresión (Tabla 1). Los subtipos de receptor V 1a y V 1b están implicados también en la modulación del aprendizaje y la memoria inducidos por la vasopresina. En diferentes estudios preclínicos se ha constatado que la vasopresina, en administración icv, revierte la amnesia inducida por diferentes drogas. También se ha comprobado un efecto benéfico en los procesos de memoria a largo plazo con incremento de las fases de consolidación y evocación de la memoria (8). La vasopresina en el procesamiento emocional. Ansiedad y depresión ! A) La vasopresina posee importantes acciones ansiogénicas (17, 23, 49) Dada la distribución de la vasopresina y sus receptores en los circuitos neuronales límbicos, se comenzó a investigar activamente la participación de este neuropéptido en el procesamiento emocional. Los primeros estudios preclínicos le adjudicaban una acción ansiogénica. 1. Con la aplicación del d(CH2)5Tyr(Et) VAVP (antagonista de los receptores V 1a / V 1b ) en el septum, se constató un efecto ansiolítico en la prueba del EPM. 2. El mismo resultado se obtuvo con la infusión, también en el septum, del ODN para el ARNm del receptor V 1b . 3. Se comprobó que el estrés crónico (por inmovilización) producía un aumento en la expresión del receptor V 1b en el cerebro de la rata. Todos estos estudios sugerían la participación fundamental del receptor V1b en el procesamiento de las conductas ansiosas. Esto pudo ser confirmado con el desarrollo del SSR149415, un potente antagonista selectivo (no peptídico) del receptor V1b. Este compuesto administrado en dosis de 1 a 30 mg/kg produce efectos ansiolíticos en las pruebas de luz-oscuridad, en la prueba del EPM y en la del punished drinking, con las siguientes propiedades:

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