Conversaciones entre el Sistema Nervioso y el Sistema Inmune.
A propósito del “estrés” y de las “enfermedades autoinmunes”
TABLA 1 Diferenciación
TABLA 1 Diferenciación clásica de los componentes del sistema inmune Celular Humoral Inmunidad inespecífica Fagocitos Granulocitos Monocitos/ Macrófagos Células de Kupffer Células de la Microglia Células NK (natural killer) Sistema Complemento Reactantes de fase aguda Proteínas de unión Péptidos antibióticos Citoquinas Inmunidad específica Linfocitos T Linfocitos B Células presentadoras de antígenos (1) Anticuerpos Citoquinas (1) Las células presentadoras de antígenos (CPA) no son a veces incluidas como parte de la inmunidad específica, según algunos autores. Los linfocitos B, los macrófagos, la microglia y las células dendríticas son ejemplos de células que presentan antígenos (CPA). 1. Introducción al Sistema Inmune 1.a) Componentes básicos La capacidad que ha adquirido el sistema inmune filogenéticamente ha permitido que mantenga la supervivencia de la especie. La diferenciación de lo propio y lo no propio incluye la identificación de noxas realmente extrañas (agentes infecciosos), la de noxas interpretadas como extrañas (por ejemplo, antígenos de las enfermedades autoinmunes) y la de noxas propias modificadas cuali y/o cuantitativamente (por ejemplo, antígenos tumorales). Tradicionalmente se hablaba de un sistema inmune innato o inespecífico y uno adaptativo o específico. Actualmente se torna dificultosa de sostener una clasificación tan tajante, dado que los mecanismos “inespecíficos” en muchas circunstancias terminan formando parte o interaccionando con los “específicos”; sin embargo, se sigue utilizando este modelo por su carácter didáctico. En el concepto clásico la forma innata o inespecífica constituye la primera barrera de defensa. La adaptativa actúa posteriormente y está constituida por células con receptores de alta especificidad (linfocitos T y B). Este tipo de respuesta puede resultar en la producción de anticuerpos, generando lo que se denomina inmunidad humoral (principalmente dada por linfocitos B). Cuando la respuesta al agente extraño está mediada por células efectoras que reconocen específicamente al antígeno, se la denomina inmunidad celular (principalmente dada por los linfocitos T) (Tabla 1). La inmunidad específica está estructurada sobre tres tipos de células: células presentadoras de antígeno (CPA), linfocitos T y B. Los antígenos son atrapados por las CPA son procesados y presentados a los linfocitos que tienen receptores específicos para ellos. Cada linfocito posee un tipo de receptor específico para un solo antígeno, y su activación implica una expansión clonal que determina la respuesta inmune específica. Las CPA pueden ser monocitos, linfocitos B, macrófagos o células dendríticas, entre otros, siendo estas últimas las más eficientes presentadoras del antígeno. La presentación del antígeno se realiza habitualmente a través de una molécula portadora perteneciente al sistema HLA (Complejo Mayor de Histocompatibilidad). Para que la activación del linfocito sea efectiva se requiere de dos eventos necesarios. Por un lado, de la interacción de su receptor específico (TCR: receptor del linfocito T) con el antígeno portado por una molécula de HLA. Por otro lado de la presencia de las llamadas moléculas co-estimulatorias, necesarias para completar la activación linfocitaria frente a la presencia de antígeno (por ejemplo B7, CD28). El bloqueo natural o farmacológico de alguno de estos pasos determina una respuesta inadecuada, útil para el agente invasor o de beneficio en la inmunomodulación fisiológica (tolerancia) o farmacológica. La mayor parte de los procesos que activan el sistema inmune lo hacen inicialmente en forma local originando una respuesta inflamatoria temprana inespecífica. Si la respuesta inflamatoria aguda no erradica rápidamente a la noxa, la inflamación cambia de carácter y se torna crónica. Como ya se dijo, dentro de la respuesta inflamatoria se destacan componentes celulares y humorales. Entre los componentes humorales se destaca, en primer lugar, el sistema complemento, las proteínas de fase aguda y los interferones alfa y beta. Respecto a los componentes celulares, merecen destacarse los neutrófilos, los macrófagos, los mastocitos, los eosinófilos y las células NK (natural killer). Dentro de las células descriptas, adquieren particular importancia los neutrófilos, que median la fagocitosis de diversos microorganismos y células. La vía de destrucción de estas células puede ser oxidativa o no oxidativa. Por la vía oxidativa se encuentran los derivados del anión superóxido a través de la NADPH oxidasa y las óxido nítrico sintetasas (NOS). De estas últimas, dos isoformas se expresan constitutivamente en endotelio (eNOS) y en neuronas (nNOS). La tercera isoforma se induce durante el transcurso de la respuesta inflamatoria (iNOS). Por otro lado, dentro de las vías de destrucción no oxidativas se encuentran diversas enzimas hidrolíticas y agentes antimicrobianos presentes en los gránulos de los neutrófilos: proteasas, lipasas, glicosidasas, entre otros. Una de las formas más comunes que tiene el sistema inmune de dar una “señal de alarma” es a través de las llamadas citoquinas o citoquinas (CK). Son un grupo heterogéneo de moléculas, de bajo peso molecular, que modulan la actividad del sistema inmune. Son producidas y secretadas por una amplia variedad de células, pertenecientes o no al sistema inmune. Las citoquinas median su actividad a través de receptores de alta afinidad, expresados por las células blanco. Esta interacción lleva a la transducción de señales que resulta, en última instancia, en la expresión de un patrón génico modificado. Las citoquinas pueden actuar en forma autócrina, uniéndose a receptores de las células que las secretan, o de modo parácrino, uniéndose a receptores expresados en células presentes en su cercanía. En ocasiones pueden actuar de modo endócrino, modulando la actividad de células ubicadas en sitios distantes. Dentro de las citoquinas se encuentra el grupo de las interleuquinas (IL 1, IL 2, IL 3 y así sucesivamente), los factores estimulantes de colonias como el factor estimulante de colonias granulocítico monocítico (GM-CSF), los factores de necrosis tumoral alfa y beta (TNFα y TNFβ), las quimioquinas (estimulan el movimiento dirigido de los leucocitos), los interferones, los factores de crecimiento (por ejemplo, TGF beta) y otros. Las citoquinas son secretadas por células del sistema inmune y en menor medida por otras células tradicionalmente concebidas como “no inmunológicas” (por ejemplo, endotelio, fibroblastos, y otras). Estas “señales” poseen cierto grado de especificidad de acuerdo con el agente desencadenante de la respuesta. Entre varias formas de respuestas posibles, las células T colaboradoras o helper (fundamentales efectoras de las respuestas celulares) se las divide en Th1 y Th2 (Th: linfocito T helper). Esta división, no está dada por la morfología celular sino que se trata de una división fisiológica determinada por el patrón diferencial de citoquinas que se liberan con una u otra respuesta. Por ejemplo, las
espuestas Th1 se identifican al encontrarse un incremento significativo en los valores plasmáticos o locales de interleuquina 2 (IL 2), factor de necrosis tumoral beta (TNFβ) y/o interferón gamma (IFNγ). Las respuestas Th2 generalmente liberan IL 4, IL 5, IL 6, IL 10, IL 13. Otras citoquinas son de relevancia en determinadas patologías pero no conforman tan claramente uno de los dos patrones polarizados clásicamente descriptos de secreción T helper. Las respuestas Th1 se activan frente a determinados estímulos como la presencia de microorganismos intracelulares, tumores, tejidos reconocidos como extraños. Las respuestas Th2 protegen contra parásitos extracelulares, intervienen en las enfermedades alérgicas, en la viabilidad del embarazo y otras funciones. 1.b) HLA El complejo mayor de histocompatibilidad (CMH), en el hombre (llamado HLA), codifica para la expresión de una serie de moléculas presentes en la superficie celular, cuya función esencial es la de presentar péptidos antigénicos a los linfocitos T. En la década de 1970 se demostró que los linfocitos T requieren para su activación del reconocimiento simultáneo del antígeno junto a moléculas del HLA presentes en la superficie celular. Luego se vio que había dos grandes grupos de estas glicoproteínas (moléculas del HLA): clase I y II. En el hombre existen tres subclases de HLA I: HLA A, HLA B y HLA C, que cumplen la función de presentación de péptidos a los linfocitos T CD8. Las tres se expresan en todas las superficies de casi todas las células, con excepción de los glóbulos rojos, el sinciciotrofoblasto y las neuronas. Existen varios productos de clase II diferentes, que se expresan simultáneamente en la superficie celular. Todos los individuos expresan las moléculas HLA-DR, HLA-DQ y HLA-DP, que a su vez presentan varios alelos para cada una de ellas. Las moléculas de HLA II poseen una distribución tisular muy restringida. Se expresan constitutivamente en la superficie de los linfocitos B, los monocitos, las células dendríticas, los precursores eritroides, las células de Langerhans, el epitelio tímico, las células de Kupffer y los linfocitos T activados. Su expresión se torna inducible por la acción del interferón gamma en linfocitos T, células del endotelio vascular y en menor medida en otras células. 1.c) Factores de transcripción - NFkB El reconocimiento del antígeno por el receptor de los linfocitos T induce en última instancia varios factores de transcripción. Uno de estos factores adquiere particular relevancia, el factor de transcripción nuclear Kappa B ó NFKB, que funciona como vía final de varias señales que, al entrar al núcleo, se une a varios promotores. De este modo activa genes que contribuyen a la inmunidad adaptativa y la secreción de citoquinas proinflamatorias. El NFKB se encuentra en el citoplasma en forma inactiva formando un complejo con un inhibidor del factor de transcripción nuclear kappa ó IkB alfa. Luego de la estimulación extracelular por factores de crecimiento, mitógenos y citoquinas que activan kinasas activadas por mitógenos (MAP kinasas), la IKB alfa es fosforilada y libera al NFKB, que ahora activo, entra al núcleo apto para regular la transcripción de varios genes. Luego de su degradación, el IkB alfa es rápidamente resintetizado para actuar como inhibidor natural del NFKB. Por tal motivo el IkB alfa es una buena herramienta para investigar la actividad del factor de transcripción en el cerebro. La presencia de lipopolisacárido (LPS), componente de las bacterias Gram negativas, así como de moléculas circulantes proinflamatorias tienen la propiedad de causar un incremento significativo de la actividad IkB alfa en diferentes estructuras del cerebro; en primer lugar, en el endotelio de los vasos cerebrales y con posterioridad en las células de la microglia, según experiencias en ratas. La rápida y transitoria inducción de IkB alfa indica una fuerte actividad NFKB en células de la BHE (Barrera Hemato Encefálica) por las citoquinas proinflamatorias circulantes, que lleva a la transcripción de genes blanco (target genes). Uno de estos genes blanco sería el gen de la ciclooxigenasa 2 (COX-2), la enzima limitante de la formación de las prostaglandinas e inhibida por los antiinflamatorios no esteroides (AINE). Se ha demostrado que la presencia de interleuquina 1 beta (IL 1β) produce un aumento de diez veces en la inducción de ARNm de COX-2, que fue temporariamente precedido por la activación del NFKB. De forma similar se observa aumento de la transcripción de COX-2 luego de inyección intravenosa de LPS y factor de necrosis tumoral alfa (TNFα). De tal forma se concluye que moléculas proinflamatorias circulantes, estimulan la producción de prostaglandinas a través de la activación transcripcional de COX-2 vía el NFKB en las células de la BHE. El LPS de la endotoxina bacteriana tiene la habilidad de impactar sobre sus órganos blanco a través de su receptor de membrana CD14 (mCD14). Este proceso induce la transcripción de citoquinas proinflamatorias en el SNC. Por otro lado, existe una forma soluble del CD14 que permite la acción directa de la endotoxina bacteriana en los vasos cerebrales estimulando los genes de las MAP kinasas, del NFKB y luego de la COX-2. Estos efectos directos parecen ser independientes de los producidos por las citoquinas. 1.d) Ciclooxigenasas La activación de la síntesis de prostaglandinas (PG) es uno de los hechos más importantes en la inflamación del SNC. Esta activación también es de fundamental importancia en la cascada de acontecimientos que dan lugar las citoquinas circulantes. De estos se destacan: la producción de fiebre, la activación de neuronas secretoras de factor liberador de corticotrofina (CRH) y del eje HPA (hipotálamo pituitario adrenal), así como también del sistema nervioso simpático (SNS). El bloqueo de la COX puede evitar la estimulación de la liberación de CRH por las citoquinas proinflamatorias de preparados de hipotálamo in vitro y la liberación de ACTH in vivo mediado por IL 1 y TNF alfa (46). La inhibición en la producción de PG evita otras funciones neuroendócrinas inducidas por IL 1, como la liberación de factor liberador de hormona luteinizante (LHRH) y hormona luteinizante (LH), de la hormona antidiurética (ADH ó AVP) y la liberación de ocitocina (OT). El subtipo exacto de PG involucradas en estas acciones permanece indeterminado pero las PG del grupo E2 intervienen en varios de estos eventos. La IL 1 aumenta la liberación de PGE2 en hipotálamo de rata, en la zona medial del área preóptica, el hipocampo dorsal, ventrículo lateral, en cultivos astrocitarios de ratas, en islotes pancreáticos aislados y en los ductos colectores. La producción local de PGE2 sería también un paso crucial en el SNC en mediar los efectos de las citoquinas y de otros factores inmunorrelacionados en el circuito neuronal involucrado en la activación del eje HPA. Las PG, a nivel local, son producidas en la microvasculatura en respuesta a la inflamación sistémica; y la selectividad de la respuesta neuronal depende de la expresión de subtipos específicos o isoformas del receptor de PGE2 en estructuras definidas del parénquima cerebral. Las acciones de la PGE2 son mediados por siete receptores transmembrana que, sobre la base de la respuesta a agonistas y antagonistas, pueden ser divididos en cuatro tipos (EP1 a 4). La descripción de los mismos y sus funciones excede a los objetivos de esta revisión.
