28 - D Scublisky - Noviembre 2004

1.e) Conclusión Los

1.e) Conclusión Los blancos más frecuentes de las moléculas circulantes son aquellas áreas desprovistas de BHE y las células de la microvasculatura. Diversos estudios realizados con la inyección sistémica de LPS, IL 1 beta y TNF alfa, lo demuestran. Entre varios grupos de células activadas, las del (CVO) y estructuras relacionadas (órgano vascular de la lámina terminalis, área preóptica medial, órgano subfornical, arculate nucleus, eminencia media, área postrema) y médula ventrolateral podrían contribuir a la retransmisión de la información recibida de la periferia para activar el núcleo paraventricular y el eje corticotropo. Estas retransmisiones difieren según la citoquina comprometida y el modelo de respuesta de fase aguda, y a su vez, el núcleo paraventricular puede ser blanco de la acción de las prostaglandinas que son producidas por las células vasculares que penetran el hipotálamo endócrino. La estimulación del eje HPA ha sido sujeto de gran interés dado su gran impacto en la regulación del sistema inmune y su alteración fue vinculada a la generación o perpetuación de enfermedades inflamatorias crónicas. Los eventos intracelulares que ocurren en poblaciones específicas de células, depende de los modelos usados y las citoquinas involucradas, pero la transcripción de la enzima limitante de la síntesis de las prostaglandinas, la COX-2, en el endotelio cerebral puede ejercer un rol preponderante en estimular elementos del parénquima cerebral. Uno de los mecanismos más probables a través de los cuales moléculas circulantes proinflamatorias influencian la transcripción de COX-2 en las células endoteliales de la BHE, es a través de las MAP kinasas y la vía del NFkB, que serían las señales de transducción/transcripción en estos procesos. Por otro lado, la producción de PGE2 sería el mediador que difunde a través del parénquima cerebral y las neuronas que controlan el eje HPA. La subsiguiente liberación de glucocorticoides es determinante como freno o factor inmunosupresor frente a un estado de inflamación sistémica y la regulación en menos de la transcripción de COX-2. Los glucocorticoides incrementan la transcripción de IkB alfa e interfieren con la propiedad del NFkB de unirse al promotor de COX-2 en las células vasculares cerebrales. Los mecanismos fundamentales que subyacen a la influencia bidireccional del sistema inmune en el SNC y las funciones neuroendocrinas son ahora mejor comprendidos, por lo que no resulta desmedido hablar actualmente de una “conversación” entre el sistema inmune y el sistema nervioso. 2) Estrés e Inmunomodulación El estrés, visto desde el punto de vista psicológico, ha demostrado a través de cantidad de estudios, inducir y modificar determinadas respuestas del sistema inmune. Esto es posible a través de la acción sobre el sistema HPA y el eje simpático-médula adrenal (SMA). Y su acción se hace ostensible a través de una desregulación inmunológica que lleva a efectos deletéreos sobre la evolución o predisposición sobre enfermedades infecciosas, cicatrización de heridas, reagudización o aparición de enfermedades autoinmunes y posiblemente de tumores. Estudios recientes han demostrado que el estrés psicológico puede regular en menos (down regulation) o modificar respuestas inmunes, provocando diversas alteraciones en las vías de señalización de esta red. Las dos vías de entrada a esta influencia del estrés sobre el sistema inmune ya fueron nombradas, el eje HPA y el eje SMA. Además, los órganos linfoides primarios y secundarios se encuentran inervados por el sistema nervioso autónomo. Las células linfoides y mieloides poseen receptores para hormonas neuroendócrinas y neuropéptidos; esto incluye receptores para las catecolaminas; esto las hace susceptibles a la acción de los ejes HPA y SMA. Los órganos linfáticos, ganglios linfáticos, bazo, timo y MALT (tejido linfático asociado a mucosas) reciben una extensión simpática intraparenquimatosa (5). Las terminales nerviosas del sistema nervioso simpático (SNS) contactan con células T, monocitos y, en menor medida, con linfocitos T. La función de estas terminales nerviosas dentro de los órganos linfoides es regulada por productos del sistema inmune, a su vez neurotransmisores y neuropéptidos liberados por el SNS, alteran las respuestas celulares inmunológicas. En estas últimas hay receptores para neurotransmisores. Los linfocitos y los macrófagos tienen receptores beta 2 adrenérgicos. En el hombre, la mayor cantidad de estos receptores se observan en las células B, seguidos en forma decreciente en las NK (natural killer), las células T supresoras, los macrófagos, las células T citotóxicas y los linfocitos T helper. La respuesta de esta activación se traduce en aumento del AMP cíclico (AMPc). La elevación de los niveles de AMPc suprimen la proliferación celular e inducen la diferenciación celular. De tal forma, las catecolaminas pueden causar cambios indirectos en las actividades inmunes como el tráfico linfocitario y la proliferación, la producción de anticuerpos y la lisis celular, a través de la regulación de los niveles de AMP cíclico (AMPc). Las células del sistema inmune pueden ser estimuladas a liberar citoquinas como la interleukina-1, que estimula la producción de CRH (hormona liberadora de corticotrofina) por el hipotálamo. La CRH provoca la liberación de ACTH y corticosterona o cortisol por la hipófisis y la corteza adrenal respectivamente. También se ha demostrado que los linfocitos, además de sintetizar y liberar citoquinas, son capaces de sintetizar hormonas incluyendo la ACTH, hormona de crecimiento y prolactina (2). También se ha demostrado que varias funciones del sistema inmune, como la proliferación de linfocitos B y T, producción de citoquinas, producción de anticuerpos, quimiotaxis de monocitos y neutrófilos y citotoxicidad de las natural killer, pueden ser afectadas por los glucocorticoides, así como por péptidos como la ACTH, las endorfinas, la sustancia P y la somatostatina. Los órganos linfoides primarios y secundarios, que incluyen la médula ósea, el timo, el bazo y los ganglio linfáticos, están inervados por el simpático y por fibras peptidérgicas del sistema nervioso autónomo. La cercanía de esas terminales nerviosas con las células inmunes facilitan la interacción directa neuroinmune a través de la formación de uniones neuroefectoras. De esa forma, tanto la noradrenalina como la sustancia P y otros neurotransmisores son liberados en esas uniones y pueden subsecuentemente afectar células inmunes próximas, por ejemplo influyendo en el microambiente del ganglio linfático o a distancia, afectando la función de estas células. El tratamiento de leucocitos de sangre periférica con catecolaminas (in vitro) provoca la supresión de la síntesis de IL 12 y un incremento en la producción de IL 10. Esto puede resultar en la inducción del viraje de las células T helper hacia el perfil fenotípico Th2. Algunos estudios han sido realizados al respecto. En uno de ellos se tomó a estudiantes de medicina antes y luego de rendir exámenes (3). En los leucocitos de sangre periférica pudo observarse que existía una reducción en los niveles de síntesis de IFN gamma (citoquina Th1) y un incremento en los niveles de IL 10 (citoquina Th2) en el período post-examen (estrés). Esta reducción en la respuesta Th1 podría dar origen a una disminución de la inmunidad mediada por células resultando en un incremento en la susceptibilidad a infecciones virales, micóticas

y micobacterianas (6, 7, 8). Otros estudios demostraron reducción en la actividad de las NK (natural killer) en estudiantes de medicina sanos bajo estrés de exámenes. También permitieron verificar una: a) reducción de la respuesta a mitógenos de los leucocitos de sangre periférica, b) una reducción en la producción de IFN gamma por los leucocitos, al ser estimulados con concanavalina A (Con A), mitógeno policlonal que se utiliza para determinar la capacidad de proliferación de linfocitos, c) una reducción de la respuesta específica de las células T a la vacunación de hepatitis B (con menor producción de anticuerpos) y d) cambios en la capacidad del sistema inmune para controlar la expresión de herpesvirus latentes como el Epstein-Barr y el Herpes Virus tipo I (HSV-1) (9, 10, 11, 12, 13, 14). Estos estudiantes también mostraron un incremento en la incidencia de infecciones del tracto respiratorio superior asociado con los exámenes. Los macrófagos tienen receptores para varios neuropéptidos incluyendo la sustancia P (SP) y el péptido relacionado al gen de la calcitonina (CGRP). Los neuropéptidos están presentes en las fibras sensitivas de todo el cuerpo y su liberación puede ser desencadenada o aumentada por diversos estímulos. Estos neuropéptidos están presentes durante la respuesta inmune y pueden influenciar la liberación de citoquinas bajo diversas condiciones. Numerosos informes dan cuenta de los efectos regulatorios de los neuropéptidos, incluyendo los efectos de los ya nombrados sobre la respuesta macrofágica a bacterias, productos bacterianos y virus. La respuesta más común observada frente a la presencia de SP y CGRP es el aumento de la producción de IL 1 y TNF por los macrófagos (15). Esto también se ha visto en macrófagos infectados con HSV-1. Diversos modelos fueron utilizados para medir el impacto del estrés sobre la respuesta inmune. Entre los modelos animales, los de estrés agudo y crónico son los más utilizados. En la Primera Cátedra de Farmacología de la UBA, se ha estudiado un modelo de estrés crónico (MSC) que lleva a la depresión (Zieher, Genaro, Zorrilla-Zubilete y col.). Los ratones de más de seis semanas de estrés crónico mostraron un descenso en la producción de anticuerpos T- dependiente relacionado con un aumento en la sensibilidad de los linfocitos T frente a la presencia de catecolaminas y glucocorticoides (16). Con un modelo similar, se estudió la expresión beta adrenérgica y del receptor colinérgico muscarínico (MR) y la respuesta proliferativa en linfocitos de los animales MSC. Estos linfocitos presentan una proliferación inducida por mitógeno alterada y un incremento en el número de los adrenorreceptores beta. Estos linfocitos T MSC, a su vez, presentan una mayor expresión de MR y una menor respuesta vía GMP cíclico (GMPc) que los normales. Luego de 12 semanas bajo este procedimiento, los animales fueron tratados con fluoxetina. El tratamiento con dicho antidepresivo revirtió las alteraciones linfocitarias inducidas por el modelo de estrés crónico (17). Para evaluar el impacto del estrés crónico en la respuesta inmune humana, en un estudio fueron comparados un grupo (A) de sujetos que asistían a sus cónyuges con demencia, incluyendo enfermedad de Alzheimer, con un grupo control (B) de gente que no asistían enfermos. Los del grupo A mostraron trastornos en la regulación del sistema inmune; por ejemplo, una inhibición en las respuestas de células T frente a mitógenos como la concavalina A (Con A) y la fitohemaglutinina (PHA), una pobre respuesta proliferativa frente a la presencia de HSV-1 y disminución en la habilidad de las NK de responder a IL 2 e IFN gamma. Los de este grupo (A) también tuvieron una mayor incidencia de infecciones respiratorias (18, 19). Además, los niveles plasmáticos de NGF (factor de crecimiento neural) se asociaron con alta percepción de estrés y depresión en cónyuges de familiares con Alzheimer a los que les brindaban atención (20). Ciertos hallazgos recientes respecto al rol de los niveles de IL 6 refuerzan la hipótesis de que el estrés psicológico causa trastornos en la regulación de las citoquinas proinflamatorias. Varios estudios demostraron que los niveles séricos elevados de IL 6 están asociados con estrés y depresión en humanos (21, 22). Este ascenso de IL 6 es paralelo al incremento de la corticosterona plasmática (23). De tal forma que estos resultados podrían sugerir que IL 6, entre otras citoquinas pro-inflamatorias, juegan un rol en la activación del eje HPA en respuesta al estrés psicológico. El estrés psicológico es también un factor regulador en las enfermedades autoinmunes. Es común escuchar a nuestros pacientes decir que el inicio de los síntomas de una determinada enfermedad autoinmune coincidió con una situación de estrés psicológico. Varios estudios fueron realizados para clarificar estas afirmaciones. En primer lugar, ciertos modelos de estrés crónico psicológico y de restricción alimentaria en ratas demuestran que el estrés puede actuar como factor inductor o potenciador de artritis símil reumatoidea. En un modelo en ratas Lewis se detectó, en el grupo bajo estrés, una regulación en menos (down regulation) de los receptores de glucocorticoides (43, 44). En pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES) eventos negativos de la vida cotidiana precedieron a los síntomas de relevancia. La severidad del dolor articular, el malestar abdominal y el rash cutáneo fueron los principales eventos que sucedieron a un estrés psicológico de envergadura (41). De todas formas, la variabilidad interindividual en estos estudios es muy grande. En otros estudios, se extrapolaron estos hallazgos clínicos, a la respuesta inmunológica celular y molecular. En uno de ellos, se sometió a pacientes con Lupus Eritematoso Sistémico (LES) y controles a un estrés psicológico agudo. Ambos grupos demostraron respuestas cardiovasculares y neuroendócrinas muy similares, sin embargo, las células NK aumentaron significativamente en número en los controles, mientras el ascenso fue mínimo en los pacientes con LES. Además, la actividad de las NK aumentó en los controles sanos, sin elevarse en los pacientes. Y finalmente, el número de receptores beta 2 adrenérgicos aumentó significativamente en los linfocitos y monocitos de sangre periférica de los controles sanos, sin observarse esta elevación en los enfermos (42). En la diabetes tipo I se demostró que la glucosa suele ser mayor en los días de mayor estrés. Sin embargo no hay asociación con el valor de glucosa el día posterior al estrés (45). El estrés psicológico es un factor de relevancia en la reactivación del virus herpes simple tipo I y del virus Epstein Barr. Luego de la infección primaria por un herpesvirus, cada virus infecta una célula blanco específica. El virus está presente durante toda la vida del individuo. En personas sanas, la latencia viral es eficientemente mantenida por el sistema inmune del huésped. En ese sentido, la respuesta inmune celular desempeña un rol preponderante. Pero estos virus latentes pueden reactivarse frente a pacientes que de alguna forma tienen compromiso de la respuesta celular. Esto ocurre en pacientes bajo tratamientos inmunosupresores (transplantes de órganos, enfermedades autoinmunes, cáncer), enfermedades que cursan con inmunosupresión (SIDA) o en individuos que están atravesando situaciones estresantes (24, 25). Como ya se nombró, el estrés psicológico puede empeorar la respuesta frente a la presencia de patógenos virales y a la eficacia