28 - D Scublisky - Noviembre 2004

de las vacunas. En un

de las vacunas. En un estudio realizado en Ohio participaron 48 estudiantes de Medicina a los que se les administró una vacuna para hepatitis B recombinante. Se les aplicó el esquema habitual de tres dosis durante seis meses, haciendo coincidir la inyección con días de examen. Los resultados de este estudio demostraron que aquellos individuos bajo estrés presentaron un retardo en la seroconversión y menor título de anticuerpos contra hepatitis B luego de 6 meses post-inoculación (12). De la misma forma, se realizó un estudio con familiares a cargo de pacientes con enfermedad de Alzheimer a quienes se les administró la vacuna antigripal. Estos individuos mostraron una pobre respuesta de anticuerpos al virus influenza, comparados con sus controles (26). 3) El sistema nervioso y las enfermedades autoinmunes El efecto del sistema nervioso central (SNC) y del sistema nervioso simpático (SNS) sobre las enfermedades autoinmunes ha sido (y sigue siendo) tema de estudio y debate desde hace tiempo. Pero recién en los últimos años se está empezando a desenmascarar los mecanismos subyacentes. Ya hemos visto que existen varias maneras a partir del cual el sistema nervioso se comunica con el sistema inmune. Una de ellas es través de las hormonas pituitarias y la otra mediante el sistema simpático-médula adrenal, el SNA, los órganos linfáticos y las fibras sensitivas. En esta presentación nos abocaremos a desarrollar los aspectos del sistema nervioso sin considerar las neurohormonas del eje HPA, que sería tema de otro artículo. El efecto del SNC y del sistema nervioso simpático (SNS) sobre las enfermedades autoinmunes puede hacerse ostensible a través de modelos animales y algunos ejemplos clínicos. En un modelo animal se realiza la ablación del SNS con 6-hidroxidopamina (6-OHDA) en ratones: simpatectomía (SMP). Este tipo de simpatectomía en animales con una enfermedad autoinmune, permite comprender algunas de las funciones o medios de regulación del simpático sobre estas enfermedades. Una de las primeras funciones en reconocerse, reguladas por el SNS, es la capacidad secretoria macrofágica, que se ve significativamente aumentada en los ratones SMP. Los macrófagos obtenidos de exudados peritoneales de ratones SMP secretan el doble de TNF (factor de necrosis tumoral) que los macrófagos de controles expuestos a lipopolisacárido (como challenger inmunológico). Un modelo animal de enfermedad autoinmune es la miastenia gravis experimental autoinmune (MGEA), que se caracteriza por una respuesta de anticuerpos dependiente de células T dirigida contra el receptor de acetilcolina. En ratas con MGEA a las cuales se les había practicado simpatectomía, se demostró un aumento en la severidad de la enfermedad comparada con controles no SMP, evidenciado por una reducción en el número de receptores de acetilcolina en la placa neuromuscular (27). También se estudió el efecto de la simpatectomía en un modelo animal de lupus eritematoso sistémico (LES) (ratones MRL/lpr/lpr). Esta enfermedad, caracterizada por la presencia de glomerulonefritis, esplenomegalia, linfadenopatías, producción de una serie de anticuerpos y mortalidad temprana, se ve disminuida en su severidad en animales simpatectomizados cuando se compara con controles. El efecto protectivo de la simpatectomía podría ser explicado por un incremento en la función macrofágica en animales SMP con un consecuente aumento del clearence de inmuno complejos (28). Ya se comentó la relación del lupus y el estrés psicológico en la sección anterior. La artritis reumatoidea (AR) es una enfermedad humana sistémica inflamatoria crónica que padece el 3% de la población general. En esta enfermedad, un antígeno aún desconocido, genera una respuesta inmune B y T en un huésped genéticamente susceptible (mayoritariamente HLA DR4 B1). En la AR ciertos hallazgos clínicos sugieren un compromiso del sistema nervioso en su patogénesis. La distribución de la inflamación articular es generalmente bilateral y simétrica. Las articulaciones en el lado parético de pacientes hemipléjicos que luego desarrollan AR se encuentran libres del proceso inflamatorio y de las lesiones anatómicas que sufre la articulación artrítica. De la misma manera, otro tipo de lesiones encontradas en la artrosis son menos comunes en miembros paralizados. En uno de los modelos animales de artritis inducida por adyuvante en ratas, se evidenció menor severidad en los miembros que habían sido denervados previamente a la inducción de la artritis. Además, las articulaciones más gravemente afectadas, fueron aquellas con mayor densidad de nociceptores primarios aferentes. El sistema nervioso puede influir en el sistema inmune y la respuesta inflamatoria en la artritis por al menos cuatro mecanismos diferentes: primero, la función conocida de los neuropéptidos, como la sustancia P (SP) o el péptido relacionado al gen de la calcitonina (CGRP), que son liberados por neuronas sensitivas. Segundo, la contribución del sistema nervioso autónomo, que ya ha sido comentada en los modelos animales y los ejemplos clínicos. Tercero, las interacciones entre el SNC, el sistema inmune y la respuesta inflamatoria ostensible. Tanto los neuropéptidos ejercen efectos proinflamatorios como las citoquinas que llegan desde las articulaciones inflamadas, pasando por la circulación, inducen cambios en el SNC. Cuarto, los neuropéptidos pueden ser producidos por los leucocitos y células mesenquimales, y de esa forma, ejercer una regulación directa sobre el tejido sinovial (1, 4). Numerosas observaciones realizadas a través de los modelos experimentales de artritis sugieren un rol pro-inflamatorio de los neuropéptidos que son liberados desde las neuronas sensitivas. La infusión lenta de SP en una rodilla aumenta la severidad de la inflamación, la pérdida ósea y la degradación del cartílago. La destrucción selectiva con neurotoxina capsaicina de neuronas SP positivas, reduce la respuesta inflamatoria en estos modelos experimentales (29). La SP promueve respuestas pro-inflamatorias a través de su efecto sobre diferentes tipos celulares en el espacio extravascular (Tabla 2). La SP induce directamente o en combinación con otros estímulos la producción de PGE2 y de varias citoquinas. La estimulación simpática aumenta la permeabilidad vascular y la extravasación plasmática. Esto se ve reducido luego de la simpatectomía. El neuropéptido Y contenido en las fibras post- TABLA 2 Efectos inflamatorios de la sustancia P Célula blanco Mastocitos Monocitos Sinoviocitos Polimorfonucleares Linfocitos T Vasos sanguíneos Efecto Liberación de histamina. Síntesis de citoquinas. Liberación de PGE2, producción de colagenasa y proliferación. Liberación de gránulos, producción de radicales libres de oxígeno. Proliferación. Vasodilatación y extravasación de plasma.

ganglionares se encuentra presente en la sinovial y se cree que media el reflejo neurogénico inflamatorio en el miembro contralateral al afectado. En ratas que fueron tratadas con monosulfato de guanetidina, que depleciona las catecolaminas actuando sobre las fibras simpáticas post-ganglionares, pudo observarse menor gravedad en las lesiones características del modelo de artritis usado (30). La encefalomielitis alérgica experimental (EAE) es una enfermedad autoinmune del sistema nervioso central que provee un prototipo de enfermedad de la inmunidad mediada por células que remeda en el hombre la esclerosis múltiple. En algunas experiencias con animales SMP de nacimiento se vio que desarrollaron una enfermedad EAE más severa que los animales control. El tiempo de inicio de la EAE fue el mismo en ambos grupos (31). Las ratas SMP tuvieron una mortalidad más alta de EAE que las controles. A pesar de este aumento en la mortalidad, las lesiones histológicas no mostraron diferencia en la severidad, tanto en el cerebro como en la médula entre sujetos experimentales y controles. Este hallazgo lleva a descartar el potencial efecto del SNS sobre el tráfico celular y afianza la hipótesis de que la función de las Th1 y los macrófagos en las lesiones del SNC están aumentadas en los animales SMP. La esclerosis múltiple (EM) es la principal causa de discapacidad neurológica entre adultos jóvenes. La EM puede seguir un curso recurrente y/o progresivo (ver clasificación en: Principios de Neurología; Adams, Victor, Romper, 7° edición. Mc Graw Hill). La EM es una enfermedad inflamatoria de la sustancia blanca del SNC que raramente llega a causar demencia. Los linfocitos y los monocitos penetran la sustancia blanca que rodea los vasos sanguíneos, destruyen la mielina y se expanden hacia los axones. La microglia/macrófagos y los astrocitos desempeñan un papel fundamental en la respuesta inflamatoria en el SNC, así como en el proceso de desmielinización de la EM. Los macrófagos expresan constitutivamente moléculas de HLA clase II, un fenómeno que es significativamente aumentado en presencia de infección o inflamación; este proceso está asociado a daño neuronal. Los macrófagos activados sintetizan y liberan proteasas, TNF y óxido nítrico (ON). El TNF y el ON dañan los oligodendrocitos y la mielina y causan de esa forma una interferencia en la mielinización y en la expresión del gen de la mielina (32, 33). Los macrófagos y los astrocitos también dialogan a través de citoquinas. Las IL 1, IL 6 y el TNF generados por los macrófagos, inducen astrogliosis. Y además los astrocitos producen factores estimulantes de colonias que son cruciales para mantener el crecimiento de la microglia. En la EM se observa un balance entre la microglia y los astrocitos (34) mucho más notorio, y un balance entre las respuestas Th1/Th2 a favor de Th1. Los macrófagos activados y las Th1, bajo efecto de la presentación antigénica en el SNC, secretan IFN (interferón), que induce a los astrocitos a producir PGE2 y, de esa forma, participan en el control de las actividades de los macrófagos y Th1, como mecanismo de control (35, 36). En la EM, al menos el 50% de los pacientes con la forma crónica/progresiva tienen compromiso del SNS. Los receptores beta adrenérgicos están aumentados en las células del sistema inmune en ratones con EAE monofásica, en EAE recidivante/remitente, y en pacientes con EM activa (37, 38). En pacientes con EM progresiva, los receptores beta 2 adrenérgicos están aumentados entre dos y tres veces en los linfocitos T CD8. Un aumento en el número de receptores beta adrenérgicos en los pacientes con EM sugiere que la entrada del SNS (SNS input) a los órganos linfáticos es deficiente, que el sistema inmune se encuentra persistentemente activado, o ambos. Cuando las células T son activadas con un mitógeno no específico (Con A), aumenta el número de receptores beta adrenérgicos en las células T (40). El hallazgo de que los receptores beta adrenérgicos se encuentran aumentados en los linfocitos T circulantes durante un ataque de EM en pacientes con compromiso leve con un SNS presuntamente normal, sugiere que la activación del sistema inmune es la principal causa del aumento del número de receptores beta (40). La respuesta a los agonistas beta adrenérgicos, medido por el aumento del contenido de AMPc, es significativamente mayor para los linfocitos T CD8 de pacientes con EM que los controles sanos. Esto indica que los receptores son funcionales (39). De tal forma, el tratamiento con terbutalina (agonista beta adrenérgico) reduce la densidad de receptores a un nivel normal o cercano al normal. De esta manera, estos hallazgos son la base para experimentar con el uso terapéutico de los agonistas beta adrenérgicos en la EM. Conclusión La interacción entre el sistema inmune y el sistema nervioso ya es un hecho instalado. La comprensión de este vínculo no es sencilla dado la gran complejidad de los dos sistemas por separado, más las redes que los unen. Los temas que se expusieron en este escrito han sido diversos y generales, intentando no entrar en detalles para no perder la visión introductoria. A manera de ejemplos se han citado, en forma de revisión, la relación del “estrés y la inmunomodulación” y el “sistema nervioso y las enfermedades autoinmunes”. Para una lectura más pormenorizada de los temas tratados, recomendamos especialmente la bibliografía citada. Finalmente, en virtud de la gran cantidad de información científica que llega día a día, y sobre la base de los temas tratados en esta revisión, no es nuestra idea aumentar el nivel de certezas sino sembrar un espacio de reflexión e inquietud en aquellos profesionales dedicados a la Neurociencia, en cualquiera de sus especialidades, para tener en cuenta al sistema inmune en la relación con la fisiología, la fisiopatología y las bases del tratamiento de la patología del sistema nervioso y la Psiquiatría. Referencias bibliográficas 1. Levine JD, Clark R, Devor M, Helms C, Moskowitz MA, Basbaum AI. Intraneuronal substance P contributes to the severity of experimental arthritis. Science 1984;226:547-9. 2. Malarkey WB, Zvara BJ. Interleukin-1 beta and other cytokines stimulate ACTH released from cultures pituitary cells of patients with Cushing's Disease. J Clin Endocrinol Metab 1989;69:196-9. 3. Marshall GD, Agarwal SK, Lloyd C, Cohen L, Henninger EM, Morris GJ. Cytokine dysregulation associated with exam stress in healthy medical students. Brain Behav Immun 1998;12:297-307. 4. Walsh DA, Mapp PI, Wharton J, Rutherford RA, Kidd BL, Revell PA, et al. Localization and characterization of substance P binding to human synovial tissue in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis1992;51:313-7. 5. Felten DL, Felten SY, Bellinger DL, Carlson SL, Ackerman KD, Madden KS, et al. Noradrenergic sympathetic neural interactions with the immune system: structure and function. Immunol Rev 1987;100:225-60. 6. Elenkov IJ, Papanicolau DA, Wilder RL, Chrosos GP. Modulatory effects of glucocorticoides and cathecholamines on human IL 12 and IL 10 production: clinical implications. Proc Assoc Am Physicians 1996;108:374-81. 7. Barnes PF, Lu S, Abrams JS, Wang E, Yamamura M, Modlin RL. Cytokine production at the site of