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28 - LR Guelman - Noviembre 2004

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Teorías del envejecimiento. Perspectiva evolutiva.

Introducción El

Introducción El envejecimiento es el deterioro secuencial que ocurre en la mayoría de los seres vivos, que incluye debilidad, aumento de la tasa de mortalidad después de la madurez, cambios en la composición bioquímica que varían con la edad, mayor susceptibilidad a padecer enfermedades, pérdida de agilidad y movilidad, y diversos cambios fisiológicos (2, 13). La capacidad para reproducirse sexualmente parecería ser responsable de la “pérdida de la inmortalidad”, ya que organismos como las amebas, que se reproducen asexualmente (simple duplicación) son inmortales. Es probable que en organismos más evolucionados, como el hombre, el esfuerzo de la reproducción sea tan costoso desde el punto de vista energético, que las distintas funciones empiezan a declinar luego de la misma hasta producirse la muerte. Si bien el envejecimiento es prácticamente universal en el reino animal y vegetal, la extensión de vida (span life) varía mucho entre las distintas especies. Entre los mamíferos, los seres humanos son los que desarrollan la mayor extensión de vida (122 años); el ratón del desierto vive 0.8 años; el elefante, 80; el murciélago, 30. Entre las aves, el loro gris africano vive 73 años y el pelícano americano, 54. Entre los peces, el salmón rosado vive 3 años y entre los reptiles, la tortuga gigante vive 152 años (Tabla 1). Estas son las mayores extensiones de vida encontradas para cada una de las especies; sin embargo, en la vida salvaje los animales viven menos tiempo en comparación con aquellos que están en cautiverio o los que son utilizados como mascotas. Esto se debe a que los primeros están continuamente expuestos a sus predadores y competidores, muchas veces tienen dificultad para encontrar alimento y, a menudo, las condiciones meteorológicas les juegan en contra. Teorías del envejecimiento Las numerosas teorías del envejecimiento que fueron postuladas en el último siglo se pueden organizar en dos grandes subgrupos (Figura 1) (11): 1. Teorías estocásticas Son aquellas que engloban fenómenos producto del azar y, en consecuencia, deben ser estudiados recurriendo a cálculos probabilísticos (hay una cierta probabilidad de que ocurran). Estas teorías postulan que se produce una acumulación fortuita de acontecimientos perjudiciales provocada por la exposición a factores exógenos adversos. Dentro de este grupo están incluidas las teorías de los radicales libres, inmunológica, de los productos de deshecho, de las uniones cruzadas, del error-catástrofe, de la mutación somática, y las teorías genéticas (de regulación génica, de la diferenciación terminal y de la inestabilidad del genoma). 2. Teorías deterministas Son aquellas que engloban los fenómenos que se describen mediante un número limitado de variables conocidas, que evolucionan exactamente de la misma manera en cada reproducción del fenómeno estudiado. Estas teorías sugieren que una serie de procesos del envejecimiento están programados innatamente dentro del genoma de cada organismo. Dentro de este grupo están incluidas: la teoría de la capacidad replicativa finita, las teorías de programas o de desarrollo (de relojes biológicos, la hipótesis de los genes determinantes de la longevidad, de la inactivación de múltiples copias de ADN) y las teorías evolutivas (de Weissman, de acumulación del daño, de acumulación de mutaciones, antagonística pleiotrópica, del soma descartable o desgaste y del gen egoísta). Descripción de las teorías estocásticas (Figura 2) (13) Teoría de los radicales libres Esta teoría desarrollada por Harman en 1956 postula que el envejecimiento se debe al daño celular producido por la exposición a especies reactivas de oxígeno (ROS), sustancias altamente tóxicas que se producen como productos colaterales de la vida aeróbica. La acumulación de daño oxidativo sobre las macromoléculas celulares causado por los ROS, junto al empeoramiento de los mecanismos celulares protectivos, son parte de los cambios fundamentales encontrados en la senescencia. Las células, continuamente expuestas a ROS, son progresivamente dañadas en sus macromoléculas vitales. Para evitar estos efectos deletéreos, las células disponen de los llamados sistemas aclaradores, es decir sistemas enzimáticos (como la superóxido dismutasa ó la catalasa) y no enzimáticos (vitamina E, Glutation) que los eliminan o “secuestran”. Sin embargo, con el paso del tiempo, el alto grado de oxidación sobrepasa la capacidad antioxidante de la célula, generándose lo que se conoce como estrés oxidativo (10, 13). El proceso de envejecimiento, por lo tanto, sería consecuencia de la suma de los efectos deletéreos de las reacciones de ROS que ocurren continuamente en las células y los tejidos (12). La participación de la mitocondria como productora y blanco de los ROS ha sido la base para la formulación de la teoría mitocondrial del envejecimiento (9), la cual postula que alteraciones al azar en el ADN mitocondrial (ADNmt) de células somáticas son responsables de la decadencia energética que acompaña a la senescencia (1). La pérdida de la actividad metabólica y fosforilación oxidativa observada con el aumento de la edad induce a las células a limitar su capacidad de generar ATP. Esta pérdida energética afecta diferentes procesos que requieren energía, como por ejemplo la reparación de ADN nuclear, favoreciendo de esta forma el aumento en la frecuencia de mutaciones (5). Este concepto del daño al ADNmt responde a su localización cercana a los sitios de formación de especies de oxígeno altamente reactivas y sus productos (“escape” desde la cadena respiratoria). Estudios realizados en un grupo de centenarios japoneses demostraron que poseen una variante del gen de la NADH deshidrogenasa (integrante del complejo I mitocondrial, participante de la cadena de transporte electrónico y sitio de generación de la mayor parte de los ROS) que reduce la salida de ROS desde la cadena respiratoria, confirmando la participación de los ROS en el proceso de envejecimiento (4). La hipótesis de la mutación mitocondrial en el envejecimiento tiene varias ventajas: 1. Sugiere mecanismos posibles de intervención en el proceso del envejecimiento. Por ejemplo, la posibilidad de potenciar la capacidad antioxidante de las células mediante la administración de antioxidantes. TABLA 1 Extensión de vida en distintas especies (en años) hombre ratón del desierto elefante murciélago loro gris africano pelícano americano salmón rosado tortuga gigante 122 0.8 80 30 73 54 3 152 FIGURA 1 Definiciones de los distintos tipos de teorías del envejecimiento Teorías estocásticas: Son aquellas que engloban fenómenos que son producto del azar. Teorías deterministas: Son aquellas que engloban los fenómenos que se describen mediante un número limitado de variables conocidas.

2. Explica por qué muchos tipos celulares no muestran una involución relacionada con el tiempo (ya que se renuevan continuamente), mientras otras células (especialmente las neuronas) se deterioran con la edad. Las células posmitóticas, en comparación con las células inmortales que se replican, utilizan cuotas de oxígeno más altas para mantener su trabajo especializado, con la consecuente generación de ROS. 3. Tiene una gran importancia clínica, dado que la disfunción mitocondrial en las células somáticas ejerce un papel etiológico en muchas enfermedades degenerativas relacionadas con la edad. Parecería ser que el ADN mitocondrial (ADNmt) sufre mayor daño oxidativo que el ADN nuclear por su cercanía a los oxidantes mitocondriales, lo cual aumenta la frecuencia de mutaciones (16 veces más mutaciones en el ADN mitocondrial que en el genómico). Además, el ADNmt es menos eficaz en contrarrestar el daño producido por los subproductos de la respiración ya que, en contraste con el genoma nuclear, carece de histonas y de mecanismos de reparación adecuados. Por otro lado, el ADN mitocondrial contiene la información de 37 genes involucrados en la síntesis de las subunidades que forman parte de los complejos proteicos de la cadena respiratoria, con lo cual mutaciones producidas en estos genes conducen a la pérdida de la capacidad energética de la mitocondria. Sin embargo, las células humanas tienen entre cientos y miles de mitocondrias y, cada una contiene, a su vez, entre 2 y 10 copias del genoma mitocondrial: es decir que varios miles de copias del genoma pueden estar presentes en una misma célula. Esta redundancia constituye un mecanismo de resguardo para asegurar una provisión continua de energía. Lamentablemente, la pérdida de mitocondrias funcionales va ocurriendo a través del tiempo como consecuencia del daño oxidativo, lo que convierte en irreversible la muerte celular. Finalmente, se postula que las reacciones de los radicales libres contribuyen considerablemente no sólo al desarrollo de los desórdenes estocásticos observados durante el envejecimiento, sino también a la generación de distintas enfermedades degenerativas como la arteriosclerosis, la enfermedad de Alzheimer y las enfermedades autoinmunes, entre otras. Teoría inmunológica Según esta teoría, existiría una disminución de la capacidad del sistema inmune para producir anticuerpos y para discriminar entre sus constituyentes y los ajenos, lo que generaría un aumento de reacciones autoinmunes. La involución notable de la masa y la composición del timo que se observa en ratones viejos y humanos podría ser responsable de la pérdida de la inmunidad defensiva. Teoría de los productos de deshecho Se han encontrado altos niveles de lipofucsina, pigmentos que son el resultado final de la peroxidación lipídica celular (producto del estrés oxidativo), en los lisosomas de células postmitóticas. El depósito de lipofucsina se acompaña de una disminución en el volumen del citoplasma, en el número de mitocondrias y del nivel de vacuolización celular. En 1974, Sheldrake propuso que: “el envejecimiento celular se puede explicar en términos de la acumulación de restos de productos citoplásmicos, algunos de los cuales pueden ser perjudiciales para la célula; la única manera que las células tienen para evitar su mortalidad es crecer y dividirse, FIGURA 2 Teorías estocásticas más importantes Teoría de los radicales libres Teoría inmunológica Teoría de los productos de deshecho Teoría de las uniones cruzadas Teoría del error-catástrofe Teoría de la mutación somática Teorías genéticas: • regulación génica, diferenciación terminal, inestabilidad del genoma. ya que de esa forma los restos de productos de deshecho se diluyen”. Es decir: la célula envejecería para evitar su transformación en célula cancerosa. Teoría de las uniones cruzadas Esta teoría fue desarrollada a partir del hallazgo de entrecruzamientos entre macromoléculas intracelulares y extracelulares, con la consiguiente disminución de la elasticidad de los tejidos envejecidos. A partir de los sesenta años, el sistema vascular presenta una reducción de la permeabilidad y la elasticidad debido a la fragmentación de la elastina, al aumento de los depósitos de calcio y de los niveles de fosfolípidos y ésteres de colesterol en la íntima, junto al aumento del tejido conjuntivo. Ante estas observaciones, esta teoría postula que la formación de enlaces moleculares entre proteínas o cadenas de ácidos nucleicos, aumenta con la edad y podría ser responsable del envejecimiento. En enfermedades como la diabetes, la glucosa se puede unir de manera inespecífica y no enzimática al grupo amino de una proteína (proceso llamado glicosilación) generándose un compuesto inestable llamado “base de Schiff”. Este compuesto evoluciona hacia una forma más estable conocida como “producto Amadori”, que puede volver a transformarse en Schiff o puede convertirse en un producto final de glicosilación avanzada (AGE). Este compuesto es de naturaleza muy estable, y genera uniones irreversibles entre las proteínas, haciéndoles perder su flexibilidad y deformabilidad. En concordancia con la diabetes, el número de puentes cruzados y productos AGE aumenta en el envejecimiento, constituyéndose en “marcadores” del envejecimiento. Teoría del error-catástrofe Postula que en el envejecimiento se producen errores en la maquinaria de transcripción de la información del ADN al ARN o en la traducción de proteínas involucradas en la síntesis y la reparación del mismo ADN o de las proteínas. El error es inevitable cuando excede la capacidad de reparación de la célula. Esta teoría fue postulada por Orgel en 1970 y sostiene que si alguna de estas proteínas llegara a formar parte de la maquinaria que sintetiza otras proteínas o ADN, causaría aún más errores en la generación siguiente de proteínas, y así sucesivamente hasta llegar a una pérdida “catastrófica” de la homeostasis celular, lo cual conduciría a la muerte celular. Teoría de la mutación somática Esta teoría fue propuesta por Szilard en 1959, quien predijo que el envejecimiento ocurriría como resultado de la acumulación de mutaciones en el ADN de las células somáticas, a través del daño al azar en las macromoléculas vitales. El concepto central de esta teoría postula que la acumulación de un nivel suficiente de mutaciones en las células somáticas a través del tiempo provocaría el deterioro fisiológico característico del envejecimiento. La lesión en el ADN se produciría fundamentalmente a nivel mitocondrial. De este modo, las células privadas de la capacidad de regenerar sus poblaciones mitocondriales, sufrirían una disminución irreversible en su capacidad para sintetizar ATP, con la consiguiente degradación senescente del funcionamiento fisiológico, conduciendo finalmente a la muerte celular. Sin embargo, el daño a genes determinados del ADN nuclear, cuyos promotores podrían ser más vulnerables al daño oxidativo, también ha sido postulado (5). Teoría de la regulación génica Cada especie posee un conjunto de genes que aseguran su desarrollo y reproducción. De acuerdo con esta teoría, luego de la reproducción se generaría un desequilibrio entre los diferentes factores génicos que permitieron el mantenimiento de la fase de reproducción, conduciendo al deterioro de los distintos tejidos (por ejemplo, la disminución de la expresión de genes relacionados con la neurotransmisión) (1, 5).

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