29 - A Lazarowski - Diciembre 2004

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Proteínas de resistencia múltiple a drogas en epilepsia refractaria

29 - A Lazarowski - Diciembre

Psicofarmacología 5:29, diciembre 2004 Proteínas de resistencia múltiple a drogas en epilepsia refractaria Multiple drug resistance proteins in refractory epilepsy Fecha de recepción: 7 de septiembre de 2004 Fecha de aceptación: 14 de noviembre de 2004 Resumen La epilepsia es un trastorno neurológico muy frecuente, que afecta aproximadamente al 3% de la población general. Entre un 60-70% de los pacientes logran el control de sus crisis con medicación anticonvulsivante, y consiguen desempeñarse normalmente en su vida cotidiana. Sin embargo, más del 30% de los pacientes epilépticos desarrolla una epilepsia refractaria debido al fracaso terapéutico de diferentes esquemas farmacológicos y resultan candidatos al tratamiento quirúrgico. Este fenómeno de resistencia múltiple a drogas fue observado inicialmente en el cáncer y es debido, en parte, al alto nivel de expresión de la glicoproteína P-gp en las células neoplásicas, la cual es codificada por el gen MDR-1. La P-gp se expresa constitutivamente en la superficie endoluminal de tejidos excretores (riñón, intestino, hígado). El cerebro normal no expresa P-gp en las células del parénquima y su presencia se limita a las células vasculares de la barrera hematoencefálica, cumpliendo un rol detoxificador. A partir de los primeros hallazgos clínicos (Tishler et al. 1995; Lazarowski et al. 1999), la alta expresión de P-gp en células de la barrera hematoencefálica, neuronas y astrocitos de áreas epileptógenas de pacientes con epilepsia refractaria fue confirmada por diferentes autores. A su vez, en modelos de epilepsia experimental se demostró que la expresión de P-gp puede ser inducida por las propias convulsiones, sugiriendo que las crisis repetidas sin control aumentan el riesgo de desarrollar una epilepsia refractaria. Esta revisión tiene como objetivo reseñar las evidencias clínicas y experimentales sobre la posible función de la P-gp y otras proteínas de farmacorresistencia, en el desarrollo del fenotipo de epilepsia refractaria. Palabras clave P-gp, MDR-1, MRP-1, Epilepsia Refractaria, nimodipina. Abstract Epilepsy is a very frequent neurological disorder that affects approximately 3% of the population. Around 60-70% of the patients may control their crisis with anticonvulsivant drugs, and manage to perform normally in their every day life. However, more than 30% of the epileptic patients develop a refractory epilepsy due to the therapeutic failure of different pharmacological schedules and become candidates for surgical treatment. This phenomenon of multiple drug resistance was initially observed in cancer and, is partially due to a high expression of the glycoprotein P-gp in neoplasic cells, which is codified by the gene MDR-1. The protein P-gp is constitutively expressed in the endoluminal surface of excretory tissues (kidney, gut, liver). Normal brain does not express P-gp in parenchymal cells ant its presence is limited to vessel cells of the blood-brain barrier, and fulfils a detoxifing role. After the first clinical findings (Tishler et al. 1995; Lazarowski et al. 1999), the high expression of P-gp in the blood brain barrier cells, neurons and astrocytes from epileptogenic areas of refractory epilepsy patients was confirmed by different authors. In addition, experimental epilepsy models demonstrated that the expression of P-gp may be induced by seizures, suggesting that uncontrolled repetitive crisis increase the risk of refractory epilepsy. This review has the aim to outline clinical and experimental evidences about the possible. function of P-gp and other drug resistance proteins in the development of the refractory epilepsy phenotype. Key words P-gp, MDR-1, MRP-1, refractory epilepsy, nimodipine. Prof. Dr. Alberto Lazarowski Departamento de Bioquímica Clínica, Facultad de Farmacia y Bioquímica. Universidad de Buenos Aires. Instituto de Biología Celular y Neurociencias "Prof. E de Robertis". Facultad de Medicina. Universidad de Buenos Aires. Correspondencia: nadiatom@ffyb.uba.ar Puede consultar otros artículos publicados por el autor en la revista psicofarmacología en www.sciens.com.ar

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