29 - EM Ylarri - Marzo de 2015

farmacología

farmacología cardiovascular 29 | Marzo de 2015 Aproximadamente un tercio de los pacientes con insuficiencia cardíaca presentan una función ventricular izquierda normal y en la mayoría de ellos la causa de la falla cardíaca es la presencia de disfunción diastólica. Para definir a estos pacientes se ha acuñado el término de “insuficiencia cardíaca con función sistólica preservada” lo que permite diferenciarlos de otras entidades como enfermedades valvulares o pericárdicas. De todas maneras continuaremos mencionando el término de “insuficiencia cardíaca por disfunción diastólica” solo porque privilegiamos en este trabajo los aspectos celulares, fisiopatológicos y farmacológicos específicos. La frecuencia de esta entidad es muy elevada, siendo responsable de más del 50 % de los casos de insuficiencia cardiaca en pacientes añosos, especialmente entre los que consultan en atención primaria de salud y en servicios de clínica médica (1). La causa más frecuente es la hipertensión arterial, presentándose también en pacientes con miocardiopatía hipertrófica, enfermedad coronaria, miocardiopatía diabética y cardiomiopatía restrictiva (2). El diagnóstico de estos pacientes no es fácil y menos lo es su manejo farmacológico. Fisiopatología de la disfunción diastólica La insuficiencia cardíaca por disfunción diastólica es una entidad esencialmente diferente de la provocada por la disfunción sistólica, tanto desde el punto epidemiológico, fisiopatológico y estructural. No obstante la disfunción sistólica se asocia en ocasiones, especialmente en estadios avanzados, con disfunción diastólica. La función diastólica del VI depende de dos factores, uno activo, la relajación miocárdica y uno pasivo, la distensibilidad o compliance. La consecuencia es la disminución de la presión ventricular izquierda que, cuando cae por debajo de la presión de aurícula izquierda, produce un gradiente de presión con el lleno del ventricular que ocurre normalmente en la primera mitad de la diástole. Este gradiente es mayor en el ejercicio, cuando se acorta la diástole y, por lo tanto, el período de lleno. La sístole auricular puede contribuir en el fin de la diástole a mayor lleno del ventrículo izquierdo (alrededor del 20 % del total) sin gran incremento de la presión del ventrículo izquierdo en condiciones normales, gracias a una adecuada distensibilidad. En la disfunción diastólica es característico un remodelado concéntrico, con un incremento de la masa del ventrículo izquierdo, un aumento relativo del espesor sin aumento del tamaño de cavidades, aumento del diámetro de cardiomiocitos e incremento de la cantidad y espesor de las fibras de colágeno en la matriz extracelular (3). Estas alteraciones morfológicas son provocadas por HVI, fibrosis o enfermedades infiltrativas. Sin embargo, también fenómenos funcionales pueden producir disfunción diastólica como la hipoxia o isquemia, la sobrecarga de calcio o déficit de ATP, algunos fármacos como la digital o el propio proceso hipertrófico. En la edad avanzada también pueden verse también estos fenómenos. Otras alteraciones han sido descriptas como la asociación de la disfunción ventricular con anormalidades de la compliance arterial (4). A la alteración primaria, esto es una relajación más lenta, prolongada e incompleta, sigue una alteración en el lleno del ventrículo izquierdo que se traslada de la diástole inicial a la final, aumentando la fracción de lleno dependiente de la contracción auricular. Todo esto causa incremento de la presión de fin de diástole, de aurícula izquierda, de la presión de arteria pulmonar y de la presión capilar pulmonar. La falta de lleno ventricular izquierdo limita el incremento del volumen minuto durante el ejercicio, no pudiéndose emplear el mecanismo de Frank-Starling. También la taquicardia del ejercicio limita la posibilidad de utilización del mecanismo de contracción auricular. La presencia de disfunción diastólica subyace a la aparición de síntomas en muchas entidades. Estos aparecen muchas veces cuando se asocian eventos como la fibrilación auricular, taquicardia, hipertensión severa, isquemia, insuficiencia renal o alto volumen minuto (anemia, fiebre, infecciones, etc.). Mecanismos celulares de la disfunción diastólica La función diastólica depende de la rápida movilización iónica intracelular del calcio y del sodio, que conducen a la reversión del acople exito-contracción y que puede pensarse como un "acoplamiento repolarización-relajación". Es bien conocido el efecto de diversos fármacos o alteraciones metabólicas sobre la contractibilidad (efectos inotrópico positivo o negativo), pero también se han descriptos mecanismos que actúan sobre la relajación (efectos lusotrópicos positivos o negativos). La contracción – relajación depende de la concentración de calcio intracelular del miocito que está regulada a su vez por el retículo sarcoplasmático, pues cumple un rol esencial en la captación y en la liberación del ion, responsables de la diástole y la sístole respectivamente. El AMPc es el principal mediador en la regulación de los niveles de calcio. Este, estimulado por los agonistas beta adrenérgicos, fosforila diversas proteínas, tanto en el sarcolema (los canales L de calcio) y en el retículo sarcoplasmático. También hay receptores en el sarcolema y que están involucrados en el manejo del calcio intracelular (Tabla 1). Existen dos estructuras proteicas que regulan los movimientos de calcio en la membrana del mismo retículo sarcoplamático: el receptor de ryanodina (responsable de la liberación de calcio al citosol) y la ATPasa de calcio del retículo sarcoplasmático (SERCA), responsable de la recaptación del ion. Para la relajación es necesario que el calcio pase del citosol al retículo sarcoplasmatico, para lo cual requiere de ATP para la alimentación de la SERCA sarcoplasmática y también de la ATPasa de calcio del sarcolema Editorial Sciens | 9

TABLA 1 Receptores o estructuras relacionadas del sarcolema y del retículo sarcoplasmático del miocito y que intervienen en la regulación de los niveles de calcio intracelulares. Estructura Bomba Na+/K+ Intercambiador Na+/Ca++ Canales L de Ca++ Receptor beta Receptor alfa Fosfodiesterasa RyR2 SERCA Función Sarcolema Modifica la [Na]IC y secundariamente [Ca]IC Remoción de Ca++ por Na+ en forma pasiva Ingreso de Ca++ voltaje dependiente Activación de Adenil Ciclasa Activa Fosfolipasa C Degrada el AMPc Retículo Sarcoplasmático Canales liberadores de Ca++ del retículo sarcoplasmático. Extrusión de calcio del citosol al sarcolema. Regulada por PL. Modificación fisiológica o por fármacos DIGOXINA VERAPAMILO ADRENALINA - ISOPROTERENOL ADRENALINA - FENILEFRINA MILRINONA - AMRINONA ISQUEMIA/HIPOXIA [Na]IC: Concentración intracelular de Na+. RyR2: Receptor de ryanodina. SERCA: ATPasa de Ca++ del Retículo Sarco (Endo)plasmático. PL: Fosfolamban. que permite eliminarlo del miocito. Otra bomba encargada de la regulación del calcio es la ATPasa Na/Ca de la membrana (5). De esta forma el nivel de calcio en el citosol es uno de los determinantes de la contracción – relajación; el otro elemento es la sensibilidad de las miofibrillas al calcio, determinados por el rol regulatorio del complejo de troponinatropomiosina sobre la actina y miosina (Figura 1). Durante el ejercicio los principales mecanismos que conducen a la mayor función diastólica, son la recuperación elástica y la mayor relajación de las fibras miocárdicas inducidas por la disminución del calcio en diástole. Esto es provocado por la mayor actividad de la SERCA, inducida por el incremento del AMPc por la actividad simpática. Estos efectos son semejantes a los inducidos por el isoproterenol (ver más abajo). Así como la disminución del calcio en el citosol es una de los principales mecanismos de disfunción sistólica, el incremento de calcio en diástole parece ser el principal mecanismo de la disfunción diastólica. Este incremento puede resultar de una entrada excesiva de calcio al citosol, una disminución de la salida del ion o una recaptación inadecuada por el retículo sarcoplasmático durante la diástole. Un déficit de la SERCA ha sido asociado a estos fenómenos (6). El aumento del calcio citoplasmático en diástole provoca activación persistente de la unión actina – miosina en forma directa y también por otros mecanismos como la reducción de la fosfocreatina, del ATP y aumento del ADP. No obstante en algunas entidades el mecanismo parece ser diverso como en la isquemia donde el trastorno diastólico (y sistólico) parece deberse, además del descripto, a una alteración de la respuesta de los miofilamentos al calcio. Un déficit de la actividad de la actividad de la adenilciclasa y una reducción del AMPc concomitante parecen ser los mecanismos subyacentes de la disfunción diastólica y aquellas intervenciones que los aumentan parecen revertir o mejorar estas alteraciones (7). Recientemente se ha descripto un nuevo mecanismo en las causas de la disfunción diastólica en situaciones de combinación de comorbilidades como sobrepeso/obesidad, diabetes mellitus, EPOC, o hipertensión, y es la presencia de un estado proinflamatorio sistémico que causa inflamación en la microcirculación coronaria. Esta inflamación reduce la biodisponibilidad de óxido nítrico, el contenido de GMP y de la actividad de proteinkinasa G en cardiomiocitos adyacentes, lo que favorece el desarrollo de hipertrofia y aumento de la tensión de reposo por la hipofosforilación de la titina. Tanto los cardiomiocitos consecuentemente rígidos como la fibrosis intersticial contribuyen al desarrollo de disfunción sistólica (8). Efectos fisiológicos y farmacológicos sobre la función diastólica Al analizar los fármacos que puedan modificar la función diastólica, deben considerarse tanto los que actúan sobre los mecanismos fisiológicos generales que pueden modificarla como el manejo de la presión arterial, la isquemia, etc., como aquellos que actúan sobre los mecanismos propios que determinan la diástole. Uno de los objetivos de la terapia antihipertensiva es la regresión de la masa del ventrículo izquierdo, lo que mejorará la disfunción diastólica. Un metaanálisis de 80 estudios determinó que los fármacos más eficaces para la reducción de la masa de ventrículo izquierdo son los antagonistas del receptor de angiotensina II, seguidos por los bloqueantes cálcicos, los iECA, los diuréticos y aparentemente los menos efectivos, los beta bloqueantes (9). 10 | Editorial Sciens