30 - E Zaidel - Mayo de 2015

farmacología

farmacología cardiovascular 30 | Mayo de 2015 Introducción La insuficiencia cardíaca es una epidemia que compromete aproximadamente al 2 % de la población mundial (CITA). Presenta una elevada tasa de mortalidad y requerimiento de internaciones frecuentes y terapéuticas invasivas, representando un alto costo para los sistemas de salud (CITA). Las consecuencias del daño miocárdico son la arritmogénesis y la activación neurohumoral, determinantes del pronóstico. El objetivo de esta revisión es describir los mecanismos biológicos de la disfunción ventricular, los mecanismos adaptativos del miocardio insuficiente, y analizar los targets pasibles de ser modificados farmacológicamente para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, haciendo foco en el miocardio en la primera parte, y en la segunda parte en los fenómenos periféricos y neurohumorales más recientemente descriptos. Disfunción ventricular Definición Diferentes noxas pueden provocar daño permanente o reversible en el aparato contráctil del miocardiocito, generando en forma subsiguiente signos y síntomas de insuficiencia cardíaca (IC). Actualmente las diferentes sociedades cardiológicas han adoptado una diferenciación de la insuficiencia cardíaca en dos formas: IC con función sistólica deteriorada o deprimida, e IC con función sistólica preservada, en parte debido a las etiologías probables y a las diferentes estrategias terapéuticas tanto farmacológicas como no farmacológicas aplicables a cada una de ellas. Sin embargo, es difícil hallar un punto de corte arbitrario, ya que los estudios de imágenes son en su mayoría observadordependiente y además un mismo paciente puede pasar por diferentes valores de fracción de eyección en distintos tiempos, por lo tanto, cambiando de categoría. Las técnicas de imágenes para evaluar la función sistólica del ventrículo izquierdo que se utilizaron desde mediados del siglo XX fueron el ventriculograma cinefluoroscópico y el radioisotópico, sin embargo, en la actualidad la mayor parte de las veces la fracción de eyección se evalúa mediante ecocardiografía - doppler (con diferentes técnicas), y mediante resonancia magnética. Valores de fracción de eyección menores al 40- 45 % son los considerados habitualmente para definir la disfunción ventricular. Etiología En países occidentales la etiología más común de daño miocárdico es la llamada “isquémico-necrótica” (CITA), secundaria a oclusiones agudas o crónicas de las arterias coronarias epicárdicas, que pueden generar áreas con menor irrigación pero con miocardiocitos viables, o zonas con adelgazamiento y fibrosis de la pared con daño irreversible. La siguiente causa de IC es la secundaria a hipertensión arterial crónica, que en general se manifiesta con síntomas de IC provocados por la hipertrofia ventricular y el subsiguiente aumento en la presión de fin de diástole del ventrículo izquierdo con aumento de la presión capilar pulmonar y edema alveolar, pero en ciertos casos esta noxa sostenida en el tiempo provoca una claudicación de los mecanismos adaptativos presentándose como una miocardiopatía dilatada. Otra causa de IC es la secundaria a valvulopatías significativas siendo frecuentemente la estenosis aórtica o la insuficiencia mitral las responsables, pero en estos casos el pronóstico suele relacionarse con el tiempo de evolución, el grado de severidad y la intervención quirúrgica más que por la evolución de la IC. En diferentes registros se describen causas menos frecuentes como infecciones (Chagas, miocarditis viral, dengue, HIV), exposición a tóxicos (alcohol, cocaína, quimioterápicos), exposición a frecuencia cardiaca elevada persistente (taquimiocardiopatía), o mutaciones genéticas (hipertrófica, restrictiva, dilatada). Clasificación y objetivos terapéuticos Las formas de presentación y sus clasificaciones se encuentran en constante revisión; habitualmente se diferencia la IC crónica de la IC aguda descompensada, si se presenta el paciente con normo-hipertensión o con hipotensión, y si la clínica predominante es de congestión retrógrada, izquierda o derecha, o si es anterógrada (signos de hipoperfusión orgánica – shock cardiogénico). Para jerarquizar el pronóstico adverso de esta patología y homologarlo con el cáncer (ya que presentan similar mortalidad), la sociedad americana de cardiología la ha clasificado en estadíos del A al D (4). Desde estudios fisiológicos con varias décadas de antigüedad sabemos que el volumen de sangre que expulsa el ventrículo izquierdo no depende únicamente del estado del aparato contráctil, sino de otros factores como las condiciones de carga (Ley de Frank-Starling), siendo objetivos terapéuticos actuales en pacientes con IC descompensada la optimización de la precarga y la poscarga, y una vez tratados estos se intenta mejorar el inotropismo. En pacientes con IC crónica también se ha planteado recientemente optimizar la frecuencia cardiaca demostrando que los pacientes con mayor frecuencia cardiaca tienen más activación neurohumoral y peor pronóstico. El soporte respiratorio y renal que en muchas ocasiones es necesario en contexto de IC aguda descompensada, excede a esta revisión, pero son herramientas fundamentales en la terapéutica del paciente hospitalizado. Si bien los objetivos terapéuticos “fisiopatológicos” son los previamente descriptos, los objetivos finales deseados son la reducción de la mortalidad y de las hospitalizaciones, mejoría rápida de los síntomas. Existen actualmente problemas en la definición de los puntos finales en los ensayos clínicos de los fármacos en desarrollo, tanto en IC aguda como crónica. Por un lado, el punto final de “muerte o rehospitalización” provoca un sesgo ya que los métodos estadísticos excluyen al Editorial Sciens | 7

paciente que tuvo el primer evento del seguimiento. Además existe variabilidad significativa en el tratamiento y criterio de hospitalización de la IC en diferentes regiones del mundo, así como en los días de internación. En los ensayos clínicos actuales de IC aguda se consideran como puntos finales escalas de disnea (que pueden ser subjetivas y acarrean sesgo de recuerdo o de inducción), y de “empeoramiento de la insuficiencia cardíaca” (cuando se requiere escalar el tratamiento con dosis crecientes de diuréticos o inicio de soporte inotrópico y respiratorio), así como puntos finales “renales” como volumen urinario, variación de los niveles de creatinina, cistatina C, urea, o de la tasa de filtrado glomerular. A pesar de los avances en fármacos para el tratamiento de la IC descompensada, la mortalidad intrahospitalaria de la misma permanece elevada, siendo de aproximadamente 10 % de acuerdo con los diferentes registros internacionales, independientemente de la fracción de eyección. Mecanismos adaptativos del miocardio insuficiente Una vez instalada la noxa miocárdica, entran en juego diversos mecanismos adaptativos con el fin de mantener una perfusión orgánica adecuada. Sin embargo, algunos de estos mecanismos sostenidos en el tiempo pueden provocar un mayor daño. Los mecanismos activados son: el sistema adrenérgico, esteroides y mediadores de inflamación, sistema renina angiotensina aldosterona, endotelinas, vasopresina, y péptidos natriuréticos. Sistema adrenérgico La hipotensión funciona como un gatillo al ser sensada por barorreceptores, que transmiten el estímulo hacia el sistema nervioso central, donde se da inicio a la descarga de neurotransmisores hormonales derivados del aminoácido tirosina (Tirosina → tirosina hidroxilasa → L-DOPA → DOPA decarboxilasa → Dopamina → Dopamina beta hidroxilasa → Noradrenalina → Feniletanolamina N metiltransferasa → Adrenalina) que cumplen efectos tanto a nivel central como sistémico, donde son liberados desde la médula suprarrenal y desde los ganglios periféricos del sistema simpático (órganos de Zuckerkandl), y provocan, entre otros efectos, TABLA 1 vasoconstricción, taquicardia sinusal, y estimulación del sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA). Utilizan para estos propósitos los receptores alfa-1 (vasos, acoplado a proteína Gq) y beta-1 (miocardio, aparato yuxtaglomerular, SNC, acoplado a proteína Gs). La vasoconstricción sostenida provoca en ciertos casos un aumento excesivo en la poscarga. La estimulación de los receptores beta miocárdicos genera aumento de la frecuencia cardíaca (con el fin de mejorar el volumen minuto), provocando aumento del cronotropismos evidenciado como taquicardia sinusal y en los casos de estimulación excesiva taquiarritmias supraventriculares. Estas frecuencias cardíacas elevadas pueden provocar por sí mismas daño miocárdico (taquimiocardiopatía). Tal es así que se ha planteado el efecto deletéreo de la frecuencia cardíaca elevada, y se planteó como diana terapéutica la reducción de la velocidad de descarga de las células del nódulo sinusal con diversos fármacos (bloqueantes cálcicos, betabloqueantes, digoxina, amiodarona, y más recientemente ivabradina) Otro fenómeno destacable es el circuito de los receptores beta-1, que pertenecen a la superfamilia de receptores de siete asas transmembrana, y se encuentran acoplados a proteína Gs, que estimula a la adenilatociclasa para transformar ATP en AMP cíclico y este estimular el aumento del calcio intracelular. Durante la estimulación crónica, se produce una desensibilización al efecto adrenérgico mediante internalización del receptor beta y además su desacople de la proteína Gs. Este fenómeno sería el que justifica (al menos en parte) fisiopatológicamente el empleo de betabloqueantes (BB) en el tratamiento crónico de la IC, ya que como respuesta a ese efecto se produce up regulation de los receptores. El aumento del automatismo, del dromotropismo y del batmotropismo predisponen a la aparición de taquiarritmias ventriculares pudiendo estas modificar drásticamente el pronóstico del paciente. Dentro de las respuestas centrales al estrés, además de activar la vía adrenérgica a nivel del locus ceruleus, también se produce a nivel tuberoinfundibular liberación de vasopresina (Arginina-vasopresina, AVP, hormona antiduirética, ADH), con el fin de aumentar la resistencia vascular periférica y retener agua en el organismo (a través de sus efectos a nivel tubular renal sobre las aquaporinas, mediados por los receptores V2). Niveles de acción Receptores Enzimas catalíticas Canales de membrana Segundos mensajeros Efectores celulares Estrategias farmacológicas Betabloqueantes y agonistas, alfa bloqueantes, antagonistas AT1, antagonistas vasopresina, agonistas BNP, antagonistas endotelina IECA, inhibidores neprilisina Bloqueantes cálcicos, bloqueantes corriente If, digitálicos Estimulantes adenilato ciclasa, inhibiores de fosfodiesterasas, y de proteinquinasas Estimulantes de miosina, sensibilizadores al calcio, moduladores metabólicos Se clasifica aquí a los fármacos en insuficiencia cardíaca de acuerdo con su sitio de acción. IECA= inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. AT1= receptor tipo 1 de angiotensina II. 8 | Editorial Sciens