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30 - SA Alvano - Febrero 2005

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Posibles mecanismos y acciones farmacológicas involucradas en el efecto antimaníaco y estabilizador del humor (Primera parte)

Sebastián Alejandro

Sebastián Alejandro Alvano El ciclo de los Fosfoinositoles Uno de los primeros mecanismos descriptos para el litio ha sido la disminución del mio-inositol (estero isómero del inositol) (14). El fosfatidilinositol (PI) es un fosfolípido de membrana que se forma a partir del diacilglicerol (DAG), el cual recibe un fósforo del CDP y forma el ácido fosfatídico que, al unirse al inositol, genera el fosfatidil inositol (PI) (15). El PI sufrirá fosforilaciones sucesivas en el interior de la membrana para formar otros compuestos polifosforilados tales como el fosfatidilinositol 4-5 bifosfato (PIP2) y el fosfatidilinositol 3-4-5 trifosfato (PIP3) (10). Distintos tipos de receptores (M 1-3-5 , α 1 , 5HT 2C ) acoplados en la proteína G, al ser estimulados, activan a la proteína Gq 11 , que a su vez activa la fosfolipasa Cβ (PLCβ). Las PLC son isoenzimas de membrana que desdoblan el PIP2 en los segundos mensajeros inositol 1-4-5-trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG). Estas izoenzimas pueden ser activadas por dos tipos de sistemas: por la proteína PGq 11 , como en el caso de la PLCβ, o por receptores a tirosin quinasa, como en el caso de la PLCγ, como se verá luego (1, 3, 16). El IP3 activa canales de los calcisomas, que son depósitos intracelulares de calcio dependientes del retículo endoplásmatico que reciben esta denominación en células no musculares, ya que en las musculares constituyen el retículo sarcoplásmico. El calcio (Ca 2+ ) se almacena en estos compartimientos y en las mitocondrias. La fracción libre del mismo se une a la calmodulina (CaM), que actúa como su receptor intracelular, y a otras proteínas como la proteína quinasa C (PKC), para desarrollar una serie de cascadas intracelulares que pueden terminar entre otras acciones regulando la expresión génica (10). El IP3 va a sufrir luego desfosforilaciones sucesivas producidas por distintas fosfatasas, y dará como resultado el inositol difosfato (IP2), el inositol monofosfato (IP) y el mio-inositol (1, 3, 16). El litio provoca una inhibición no competitiva de la inositol monofosfatasa (IMPasa). En los últimos tiempos se demostró que también inhibe la inositol polifosfatasa o polifosfato fosfatasa (IPPasa), produciendo una disminución del mio-inositol en el sistema nervioso central (1, 3, 16). El mio-inositol es la única forma esteroisomérica activa nutricionalmente del inositol, el cual a su vez es un isómero de la glucosa. El mismo puede provenir de la dieta, de la síntesis bacteriana en el intestino, o de la síntesis de novo en algunos órganos (15). El litio provoca disminución del mio-inositol en el sistema nervioso central, en primer lugar porque las enzimas inhibidas (IMPasa y la IPPasa) son claves tanto para el reciclado del inositol como para la síntesis de novo, y por otro lado, porque el inositol periférico no atraviesa bien la barrera hematoencefálica (BHE) para reponer el pool central (1, 3, 16). Además, el inositol puede provenir del metabolismo de los hidratos de carbono a través de la glucosa-6 fosfato, vía que también es bloqueada por el litio, según se verá luego (16). En resumen, el litio provoca una disminución del mio-inositol neuronal, con lo cual disminuye el PI, el PIP2 y el segundo mensajero IP3, disminuyendo así, la respuesta de los agonistas de los receptores acoplados a la proteína Gq 11 , (y consecuentemente, la activación de la PLCβ) (1, 3). Este mecanismo de acción del litio fue observado en el lóbulo frontal derecho y, si bien fue uno de los primeros descriptos, en los últimos tiempos comenzó a cuestionárselo ya que ocurre dentro de los 5 días de administrado el litio, mientras que la respuesta terapéutica se produce entre los días 5 y 21. Por esta razón se comenzó a pensar cómo se podía relacionar esta respuesta con los mecanismos tardíos. De esta forma la “hipótesis de la depleción de inositol” podría quedar como un mecanismo inicial capaz de gatillar otros más tardíos (1, 3). Sin embargo, es importante tener en cuenta que, si bien la disminución del inositol ocurre dentro de los 5 días, esta puede durar hasta un mes una vez que se discontinúa el tratamiento (1). Posibles mecanismos tardíos desencadenados por la depleción del mio-inositol Una de las hipótesis más fuertes postula que los efectos tardíos del litio, en la profilaxis del trastorno bipolar, pueden estar mediatizados por el DAG (3). El DAG es uno de los brazos del desdoblamiento del PIP2, cuyos niveles descienden por la reducción del mio-inositol, disminuyendo subsecuentemente la activación del DAG sobre la PKC (3). El proceso explicado lleva a que se reduzca la fosforilación que la PKC produce sobre diferentes fosfoproteínas de membrana que actúan como su sustrato. Dentro de las mismas la más importante en el cerebro es la proteína denominada MARCKS (sustrato miristoilado rico en alanina de la proteína quinasa “C”) (3, 17). La PKC puede actuar sobre proteínas asociadas con receptores, canales iónicos, y/o factores de transcripción, regulando la excitabilidad neuronal, la liberación del neurotransmisor, la expresión génica y la plasticidad neuronal. Se trata de una familia de 12 isoenzimas con diferente distribución y funciones celulares en el cerebro (17). La administración crónica de litio genera una disminución de las isoformas α y ε de la PKC en diferentes regiones de hipocampo (subiculum y el área CA1) (19) y en la corteza frontal (1, 3). La proteína MARCKS no es solo un sustrato de la PKC, sino que además su expresión está regulada por factores de transcripción que son fosforilados y activados por esta quinasa. Luego de la administración de litio durante 4 semanas se observó una disminución de la proteína MARCKS (3, 18). Esta proteína fue relacionada con diferentes procesos neuroplásticos vinculados con el desarrollo y la maduración del sistema nervioso central. Estudios recientes demostraron que esta proteína tiene una alta expresión en los conos de crecimiento axonal (20) donde, entre otras funciones, cruza enlaces entre los filamentos de actina, confiriéndole una rigidez focal a la membrana plasmática. Así, su disminución facilitaría el crecimiento de los conos, hecho de trascendental importancia (3), según se verá más adelante. Inhibición de la glucógeno sintasa quinasa 3β (GSK-3β) La GSK-3β es una serina treonina quinasa, cuyo nombre proviene porque su principal sustrato, entre los muchos que presenta, es la glucógeno sintasa, estando además implicada en múltiples funciones y en diferentes vías de señalización (16). Existen tres formas de GSK-3: 3α, 3β, y 3β 2 , esta última recientemente identificada, que intervienen en el ciclo de división celular, en la transcripción, en la renovación y diferenciación de las stem-cell, en la apoptosis, en el ritmo circadiano, y en la acción de la insulina (21). Recientes hallazgos sostienen que su inhibición puede ser útil en el tratamiento de muchas enfermedades como por ejemplo el trastorno bipolar, la demencia tipo Alzheimer, el Parkinson, la enfermedad de Huntington, los desórdenes del sueño, la diabetes tipo II, y el cáncer, entre otras, por lo que en la actualidad se han identificado más de 30 inhibidores (21). Si bien la GSK-3β se encuentra “constitutivamente” activada dentro de la neurona, en estado basal existe una inhibición tónica

Psicofarmacología 5:30, febrero 2005 de la misma, proporcionada por diferentes vías de señalización, que evitan sus acciones nocivas, según veremos luego. Esta quinasa es regulada tanto por señales extracelulares, como a través de una autorregulación (mediante la inducción de la proteína fosfatasa 1 o PP1) (4, 16, 21). En su dominio de regulación intracelular la enzima tiene un resto de serina inhibitorio en la posición 9 (Ser-9), y otro de tirosina con actividad estimulante en la posición 216 (Tyr-216). La fosforilación de Ser-9, disminuye la unión del sustrato al sitio catalítico, en cambio la desfosforilación de este sitio por PP1, o la fosforilación de Tyr 216 la aumentan (4, 21). El litio inhibe la GSK-3 en concentraciones terapéuticas para el trastorno bipolar, según lo demuestran los últimos trabajos (4), un hecho que había sido discutido previamente. Para esto, actúa por dos mecanismos, uno directo y rápido que compite con el Mg 2+ (mecanismo por el cual también inhibe diferentes fosfomonoesterasas como la IMPasa y la IPPasa, previamente mencionadas, entre otras), y otro indirecto, y más lento que opera mediante el aumento de la fosforilación de los respectivos sitios inhibitorios de Ser, tanto para la GSK-3β, como para la GSK-3α (Ser 9 y Ser 21, respectivamente) (4). La GSK-3β forma parte, entre otras, de la vía de señalización de la proteína Wnt, y de vías metabólicas y de supervivencia celular que mediante la activación por diferentes ligandos de receptores a tirosina quinasa (RTK) que utilizan la vía de la fosfatidilinositol 3´-quinasa (PI3-K), activan a la proteína quinasa B (PKB) (4, 16, 22). La Wnt es una glicoproteína de secreción en vertebrados, cuya homóloga en invertebrados es la proteína Wingless (sin alas). Ambas intervienen en el patrón de desarrollo y formación. La Wnt desempeña importantes funciones tanto en el desarrollo embrionario como en funciones del adulto (16). Estudios recientes lograron mostrar que las vías de señalización de la Wnt intervienen en guiar la navegación del cono de crecimiento axonal (23). A partir de estos hallazgos, podría conjeturarse que la inhibición de la GSK-3β seria otro mecanismo de acción del litio (además de la disminución de la proteína MARCKS), relacionado con el cono de crecimiento. Los últimos trabajos, realizados por Williams & Harwood -2002-, revelaron que diferentes estabilizadores del estado de ánimo provocan acciones similares sobre esta estructura, facilitando la sinaptogénesis, según se verá más adelante (5, 24). Las vías de señalización de la Wnt pueden intervenir tanto en la repulsión, como en la atracción del cono. Para la repulsión la Wnt se une al receptor Derailed (su nombre proviene del descarrilamiento que provoca al axón), un atípico receptor tirosin quinasa, recientemente descubierto. En cambio, para la atracción se une al receptor de membrana Frizzled (del inglés bucle o rizo) (23). Publicaciones recientes revelaron que la unión Wnt a los receptores Frizzled puede activar tres vías de señalización, las cuales intervienen en diferentes aspectos de la guía del cono y cooperan entre sí: 1. La vía canónica que es modulada por el litio, e involucra la GSK-3β y las β-cateninas, como se verá a continuación; y otras dos vías que son: 2. La vía de polaridad de las células planas (PCP), que interviene controlando la polaridad tisular de estructuras epiteliales como el folículo piloso, 3. La vía Wnt-Ca 2+ que involucra a la proteína G - PLC - Ca 2+ y PKC. Cuando la unión de la Wnt a los receptores Frizzled pone en juego la vía canónica, se activa una proteína denominada Dishevelled (del ingles despeinada). Aunque esta fue involucrada en las tres vías antes mencionadas, desempeñaría un papel central en la vía canónica donde inhibe a la GSK-3β. El litio, entonces, mimetiza esta vía (23). Si bien, según se destacó previamente, la actividad de la GSK-3 puede ser regulada por diferentes vías de señalización, que a través de distintas proteínas quinasas (como la PKB, la PKA, y la Rsk, entre otras) la desactivan, por fosforilar su sitio inhibitorio de Ser, la modulación fisiológica de la misma en la vía canónica Wnt no es regulada por fosforilación. Este hecho le daría un rol preponderante al mecanismo inhibitorio directo del litio, por competencia con Mg 2+ (4). El valproato también inhibe la GSK-3β por un mecanismo que, si bien no está del todo claro, sería diferente al del litio (4). Entre los diferentes sustratos de la GSK-3β, en la vía canónica, cabe mencionar: • Las β-cateninas: Son proteínas citosólicas y forman parte de la vía canónica, aunque también existe un pool de membrana no modificable por drogas (4, 23). Cuando la GSK-3β está inhibida las β-cateninas citosólicas aumentan y se translocan al núcleo donde activan factores de transcripción. Este fenómeno se ha observado en corteza prefrontal luego de nueve días de tratamiento con litio o con valproato, no así con carbamazepina (4). Entre los factores de transcripción que son activados por las β-cateninas cabe mencionar al factor de la célula T (TCF; también conocido como factor de crecimiento linfoideo o LEF). Estos activan a los genes de respuesta Wnt (4, 23). Las β-cateninas no solamente se relacionan con la transcripción, sino que también podrían intervenir en la exploración del axón y en la supervivencia celular (23). Se ha visto que una sobreexpresión de GSK-3β en el ratón neonatal resultó en una disminución del volumen cerebral. No está claro si esto es por disminuir las β-cateninas o por la acción de la GSK en otro target (4). La ausencia de ligandos externos como la Wnt lleva a la activación de la GSK-3β, que en este estado no fisiológico, fosforilan a las β-cateninas, favoreciendo así la degradación de las mismas por ubiquitinización. Esto es, remoción citoplasmática por ubiquitina, proteína encargada de “limpiar” las proteínas deterioradas en el citoplasma. Hecho éste que no ocurre cuando la GSK-3β es inhibida por litio o por valproato (4, 16). • Las proteínas del citoesqueleto: La inhibición de la GSK-3 reduce la fosforilación de la proteína asociada con los microtúbulos: MAP-1B, que se expresa en el cono de crecimiento axonal. Esta proteína fosforilada aumenta su unión a los microtúbulos (3, 23). La Wnt (a través de la denominada vía canónica divergente) o fármacos como el litio o el valproato, al inhibir a la GSK-3β inducen su desfosforilación. Esta acción fue relacionada con un aumento del desarrollo axonal y del área de crecimiento (3, 4, 23). Otra proteína del citoesqueleto, cuyo grado de fosforilación disminuye al inhibir a la GSK-3β es la proteína Tau, que fue relacionada con la demencia tipo Alzheimer (DTA) (21). La DTA se caracteriza por tres eventos escenciales: 1- en familiares con DTA, la mutación de alguno de los genes que codifican presenilina-1, presenilina-2, y la proteína precursora del β amiloide (β-APP), resultan en una penetrancia del 100%, 2- la acumulación extracelular de β amiloide: un péptido de 40 a 42 aminoácidos, derivado del clivaje proteolítico de β-APP por distintos complejos enzimáticos, incluyendo β y γ secretasas, y 3- la agregación intracelular de formas hiperfosforiladas de la proteína unida a microtúbulos Tau. La inhibición de la GSK contrarresta estos tres fenómenos (21). Se mencionó más arriba que la GSK-3β, además de formar parte de la vía de señalización de la proteína Wnt, interviene en cascadas

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