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31 - SA Alvano - Abril 2005

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Posibles mecanismos y acciones farmacológicas involucradas en el efecto antimaníaco y estabilizador del humor (Segunda parte)

Sebastián Alejandro

Sebastián Alejandro Alvano Tanto el desajuste del estado de ánimo, como el ciclado fueron relacionados con estos hallazgos (33). Estos datos sobre las posibles áreas involucradas en la fisiopatología del trastorno bipolar son menos consistentes que aquellos que se tienen para la depresión unipolar, donde a pesar de que el circuito neuronal que interviene sería muy similar, las áreas alteradas serían diferentes. Los autores encuentran que, en pacientes con depresión unipolar, además de haber una disminución del volumen de la corteza prefrontal, existe, a diferencia del trastorno bipolar, una disminución de la amígdala. Otra diferencia entre estos dos trastornos es que, mientras en la depresión unipolar se demostró una disminución hipocampal (principalmente en los pacientes que cursan con hipercortisolemia), este hallazgo, que sería de fundamental importancia en la fisiopatología de la misma, no se encontró en el trastorno bipolar (salvo estudios aislados no significativos) (6, 7, 33, 34). Cabe destacar que diferentes estudios de resonancia magnética han revelado también la reducción del volumen hipocampal en pacientes afectados por el mal de Cushing (otro cuadro vinculado con hipercortisolemia), o por estrés postraumático, entre otros trastornos. Este hallazgo del diagnóstico por imágenes demuestra, como generalmente ocurre, que la reducción del volúmen hipocampal no es patognomónico de la depresión, confirmando así lo mencionado con anterioridad: en la actualidad no se puede relacionar un área exlusiva del sistema nervioso central únicamente con la fisiopatología de un trastorno mental, ni viceversa, un trastorno mental puede ser vinculado exclusivamente con la alteración de un área exclusiva del sistema nerviso central (6). Los eventos a largo plazo, como la neuroprotección y el aumento FIGURA 7 Áreas relacionadas con la fisiopatología del trastorno bipolar CPF Cortezas sensoriales primarias Cortezas asociativas Corteza cingulada anterior 5HT 2 5HT 1A AMÍGDALA Hipocampo Parahipocampo Alvano 2005. Modificado de: Avatares de la Clínica. Tálamo Hipotálamo N. del tronco encefálico Locus coeruleus Rafe Medial Rafe Dorsal CRH ACTH Cortisol Algunas áreas relacionadas con el procesamiento emocional estarían afectadas en la neurobiología del trastorno bipolar. Strakowski a través de estudios volumétricos con resonancia magnética a encontrado disminución del volumen de la corteza prefrontal y un agrandamiento de la amígdala en pacientes con TBP. La sección orbito frontal de la corteza prefrontal (CPF), posee conexiones recíprocas con la amígdala. Su lesión provoca labilidad del ánimo y desinhibición de la amígdala. El desajuste del estado de ánimo, y la ciclación se han relacionado con estos hallazgos. de la sinaptogénesis, en determinadas áreas afectadas subyacen a las propiedades profilácticas inmanentes de los estabilizadores del humor. Diferentes estudios sugieren que los mismos tendrían algún tipo de selectividad por aquellas áreas críticas que han sido relacionadas con la fisiopatología del trastorno bipolar (3). Así, para el litio tanto sus mecanismos de acción como las acciones emergentes de ellos, han presentado algún tipo de selectividad por la lámina II y III de la región órbitofrontal (3, 10). Las modificaciones resultantes de aquellas acciones, en el posible circuito neuronal involucrado con la fisiopatología del trastorno, podrían ser responsables del efecto estabilizador del estado de ánimo. Conclusión Para el tratamiento del trastorno bipolar el litio es el fármaco que registra mayor cantidad de trabajos clínicos y básicos publicados. Este fármaco fue aprobado por la FDA tanto para el tratamiento de la manía aguda (antimaníaco), como para la terapia de mantenimiento (estabilizador del humor o del estado de ánimo). Si bien los mecanismos exactos para cada uno de estos efectos terapéuticos aún permanecen desconocidos, según diferentes publicaciones, los mismos no serían el resultado de acciones idénticas. Varios fármacos, con estructura química diferente, fueron postulados como antimaníacos, sin embargo, no todos ellos son estabilizadores del humor. Los mecanismos y/o acciones, compartidas por algunas de estas drogas serían las que más fuertemente quedarían involucradas para cada uno de estos efectos. Entre los fármacos con mayor eficacia demostrada se deben mencionar, además del litio, al valproato de sodio y la carbamazepina. La administración de litio, valproato y carbamazepina, entre otros, producen en las primeras horas o días acciones en áreas involucradas con la fisiopatología del trastorno bipolar. Si bien algunas de ellas pueden estar relacionadas con el manejo clínico de la manía, no tienen un correlato temporal, ni han sido relacionadas con el efecto profiláctico de mayor latencia. En cambio, otras acciones agudas, como la disminución del mioinositol y la inhibición de la GSK-3β, entre otras, si bien tampoco tienen un exacto correlato temporal con el efecto estabilizador del estado de animo, serán capaces de producir modificaciones en las vías de señalización y cascadas de amplificación intracelular (acciones subcrónicas). Estas modificaciones serán las encargadas de producir eventos a largo plazo (acciones crónicas) como cambios en la expresión de genes y en la plasticidad cerebral, relacionados con tal efecto. Si bien la mayor parte de las acciones involucradas en la estabilización del humor son compartidas por el litio y el valproato (aunque aparentemente a través de diferentes mecanismos), no ocurriría lo mismo con la carbamazepina. La disminución de inositol podría ser un evento común desarrollado por los tres fármacos, implicado en este efecto. Los eventos a largo plazo, como la neuroprotección y el aumento de la sinaptogénesis, en determinadas áreas afectadas subyacen a las propiedades profilácticas de los estabilizadores del humor. Diferentes estudios sugieren que estas drogas tendrían algún tipo de selectividad por aquellas áreas críticas que, en otros trabajos, han sido relacionadas con la fisiopatología del trastorno bipolar. Mediante estudios volumétricos con resonancia magnética se ha encontrado en pacientes con trastorno bipolar una disminución del neuropilo en la corteza prefrontal y un aumento del volumen de la amígdala.

Psicofarmacología 5:31, abril 2005 La sección órbitofrontal de la corteza prefrontal posee conexiones reciprocas con la amígdala. Su lesión provoca labilidad del ánimo y desinhibición de la amígdala. Tanto el desajuste del estado de ánimo, como el fenómeno de ciclado, presentes en el trastorno bipolar se han relacionado con estos hallazgos. La mayoría de los mecanismos de acción, como de las acciones emergentes, descriptos para el litio, han presentado algún tipo de selectividad por la lámina II y III de la región orbitofrontal, siendo el posible efecto resultante de los mismos, observado por el clínico, la estabilización del estado de ánimo. Los avances neurobiológicos permiten dilucidar la fisiopatología de los diferentes trastornos, y facilitan una mejor interpretación de los mecanismos, por los cuales los fármacos gatíllan acciones en las áreas involucradas, capaces de revertir el proceso, lográndose así el efecto terapéutico esperado. Los avances y la comprensión de estos hechos, junto con un buen manejo clínico y farmacológico, son de fundamental importancia para el uso racional de la medicación. Referencias bibliográficas 1. Freeman MP, Wiegand Ch, Gelenberg AJ. Lithium. In: Schatzberg AF, Nemeroff ChB editores. Textbook of Psychopharmacology. 3 ed. Arlington: American Psychiatric Publishing;2004. p. 547-65. 2. Alvano SA. Pautas para el tratamiento del trastorno bipolar. Zieher LM, Alvano SA, Fadel D, Iannantuno R, Serra A, editores. Psiconeurofarmacología clínica y sus bases neurocientíficas. 3 ed. Buenos Aires: Siltor;2003. p. 398- 403. 3. Lenox RH, Frazer A. Mechanism of action of antidepressants and mood stabilizers. Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroff ChB editores. Neuropsychopharmacology, the fifth generation of progress. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2002. p. 1139-63. 4. Gould TD, Chen G, Manji HK. In vivo evidence in the brain for lithium inhibition of glycogen synthase kinase-3. 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