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32 - C Hornstein - Junio 2005

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Factores Psicosociales y Enfermedad Cardiovascular. Los Inhibidores de la Recaptación Selectiva de Serotonina (IRSS) y serotonina-plaquetas: una relación importante

Psicofarmacología

Psicofarmacología 5:32, junio 2005 Introducción Numerosas investigaciones clínicas avalan la relación entre enfermedad coronaria (EC) y los factores psicosociales (FPs) y cómo se influyen mutuamente de manera significativa. Por un lado, los FPs tales como la depresión (D), la ansiedad (TA), el aislamiento social, el estrés (E) y algunos tipos de personalidad (la irascibilidad y la hostilidad), contribuyen significativamente a la patogénesis y expresión de la EC, como factores de riesgo independientes y predictores de ésta, tal como lo son la hipertensión, la hipercolesterolemia, etcétera. Por el otro lado, cuando la EC se combina con estos factores, vemos como se complica su evolución y pronóstico (1, 2, 3). A. Rosanski (4), en su trabajo publicado en 1999 en la revista Circulation corrobora esto, resaltando que los FPs actúan por tres vías: 1-en forma directa generando patología ateroesclerótica, 2-contribuyendo a la EC a través de una calidad de vida dañina (tal como el fumar, el sedentarismo, etcétera) y 3-después de desarrollar una EC, la presencia o persistencia de estos factores resultan en un peor pronóstico y evolución, especialmente a través de la recurrencia de nuevos eventos cardíacos. Si bien, los FPs son entidades individuales, suelen presentarse como cluster, aumentando el riesgo sustancialmente. Por ejemplo, en un estudio sobre pacientes post Infarto de Miocardio (IM), la asociación con altos niveles de estrés o aislamiento social, producían una duplicación del riesgo para eventos recurrentes (5, 6, 7). Pero cuando dos FPs estaban presentes simultáneamente, el riesgo se cuadruplicaba. Sabemos que el paciente que presenta una EC, presentará en menor o mayor medida miedo a la muerte o sensación de amenaza a su integridad psicofísica; si está internado se suma a esto, el estrés generado por esa internación o la separación de su núcleo familiar, etcétera (8). Sumemos a esto, que los FPs también interactúan sinérgicamente con los factores de riesgo convencionales de EC, elevando fuertemente el riesgo (por ejemplo, un paciente ansioso que fuma tiene mucha más probabilidad de sufrir un evento cardíaco que aquel paciente ansioso que no fuma). Entonces, cómo se procesan todas estas variables, y si se tienen en cuenta o no para su abordaje, van a determinar sin lugar a dudas el futuro de ese paciente (9, 10, 11, 12) (Figura 1). Especialmente la relación entre depresión y el riego aumentado de la morbimortalidad cardiovascular, ha sido demostrada ampliamente por numerosas investigaciones (13, 14). Más aún, aquellos pacientes internados con un infarto agudo de miocardio (IAM) o una angina inestable que desarrollan un cuadro depresivo, presentan posteriormente un mayor riesgo de complicaciones y muerte cardíaca (13, 15, 16, 17, 18, 19). Múltiples cambios patofisiológicos asociados con la depresión han sido identificados, entre ellos encontramos la hiperactividad noradrenérgica (20), y del eje hipotálamo-pituitario-adrenal (HPA), la disfunción serotonérgica, la reducción de la variabilidad de la frecuencia cardíaca (VFC) (21) y la reactividad plaquetaria (22). Las dos últimas están vinculadas al incremento de vulnerabilidad a la patología cardiovascular en los pacientes deprimidos. Relación plaquetas - serotonina En esta revisión se expondrá sobre la relación entre serotonina y plaquetas y las implicancias que esta relación tiene con el tratamiento y la evolución de los pacientes con la medicación antidepresiva, especialmente los IRSS. Función plaquetaria La disfunción plaquetaria parece desempeñar un papel fundamental en la vulnerabilidad presente en los pacientes deprimidos. Hay evidencias de esta reactividad de las plaquetas en estos pacientes con o sin EC presente (23). Las plaquetas son pequeñas, circulares y están en todo el sistema vascular, ejercen un papel importante en la trombosis, la ateroesclerosis y la hemostasia y, cuando se alteran, se pueden desencadenar enfermedades cardiovasculares o cerebrovasculares. La formación del trombo es el centro o núcleo del mecanismo patofisiológico que subyace al desarrollo de la ateroesclerosis y de los eventos coronarios agudos. El proceso de formación y disolución del trombo es continuo y las plaquetas fluctúan entre el estado de reposo, adhesión, activación y agregación seguida por coagulación y la subsecuente fibrinolisis (24) (Figura 2). Cualquier cambio en el balance entre formación y disolución del trombo puede resultar en una diátesis de coagulación o hemorrágica. Las plaquetas tienen receptores a serotonina y catecolaminas, estando estos neurotransmisores vinculados a la depresión, la ansiedad y el estrés. Como las plaquetas son afectadas (activadas) por diversos estresores, incluidos los psicológicos, se podría pensar que esta activación puede ser una de las vías por lo cual aumenta el riesgo para eventos cardio o cerebrovasculares en pacientes con estas patologías psíquicas mencionadas. Entonces, el aumento de la morbilidad cardiovascular en la depresión está atribuido a la presencia en parte por una hiperreactividad plaquetaria, en comparación con sujetos normales (25, 26). Las plaquetas se originan en los megacariocitos, en su citoplasma se encuentran varias organelas o gránulos densos que contienen altas concentraciones de serotonina (5-HT), adenosindifosfato (ADP), adenosintrifosfato (ATP), factores (sintetizados por las propias plaquetas) como el factor plaquetario 4 (FP4), ß- Tromboglobulina (ß-TG) y calcio (Ca 2+ ). Los alfa gránulos son las organelas más abundantes y contienen en su interior proteínas y otros productos que se segregan durante la activación. A esto debemos agregar los receptores presentes en la superficie plaquetaria: adrenoreceptores alfa-2 y beta-2, a benzodiazepinas y serotonérgicos de tipo 5-HT 2A . El aumento de la actividad plaquetaria depende del aumento del tono simpático(SS), de la injuria endotelial, del shear estrés y de la edad entre otras cosas. Markovitz y col. (27) fueron quienes primero intentaron establecer, como objetivo de su trabajo, la relación directa entre reactividad plaquetaria como respuesta al Abreviaturas utilizadas FPs: factores psicosociales EC: enfermedad coronaria E: estrés TA: trastorno de ansiedad R5-HT: receptor serotonina SCA: síndrome coronario agudo IM: infarto de miocardio IAM: infarto agudo de miocardio FC: frecuencia cardíaca P. arterial: presión arterial VFC: variabilidad de la frecuencia cardíaca NA: noradrenalina ATC: antidepresivos tricíclicos IRSS: inhibidores de la recaptación selectiva de serotonina PXT: paroxetina D: depresión EDITORIAL SCIENS // 21

Dra. Cecilia Hornstein estrés psicológico. Frente a una injuria, las plaquetas responden con tres pasos: la adhesión, la activación y la agregación (28). La lesión vascular produce un aumento del nivel de trombina en plasma y la exposición de elementos subendoteliales que permiten la adherencia de las plaquetas circulantes. El colágeno y la fibronectina de la pared vascular entran en contacto con las plaquetas a través del factor von Willebrand (FvW) y de los receptores de glucoproteínas (GPs) plaquetarias Ia/IIa y Ic/II. Esta adhesión inicial, más el aumento de trombina, da lugar a la activación donde se produce un cambio en la conformación de la plaqueta, que pasa de su forma discoidal a esférica con seudópodos (29). Durante la agregación continúan los cambios que prepara a la plaqueta para la descarga de sus componentes. Se produce la liberación del contenido de los gránulos y la activación de nuevas plaquetas y del sistema de coagulación. El contenido de los gránulos liberados está conformado por diversas sustancias vasoactivas y trombóticas: FvW, trombina, NA, 5-HT, ADP, ß-TG, FP4, tromboxano A2. También se liberan factores de inhibición que previenen un excesivo depósito de plaquetas sintetizado por el endotelio: óxido nítrico (ON) y prostaciclinas. El reclutamiento sucesivo de plaquetas nuevas, junto con la activación de la cascada de la coagulación en la superficie del trombo, produce el aumento de este último y así puede convertirse en oclusivo y generar un cuadro coronario agudo (30, 31). ¿Por qué la 5-HT ocupa un papel central en la patogénesis de la EC? (Figura 3) La 5-HT plaquetaria amplifica la respuesta de agregación, inducida por otros agonistas: el ADP, el colágeno, la adrenalina (A), la noradrenalina (NA); y por sí misma induce fuerte agregación plaquetaria ante la presencia de NA y tromboxano. Cuando la agregación plaquetaria ocurre en arterias normales la liberación de sustancias vasoactivas inducen dilatación (32). Sin embargo, cuando el vaso está injuriado o dañado, tal como es el caso de la ateroesclerosis, el número de vasodilatadores secretados es significativamente menor, por lo cual el resultado es de vasoconstricción, con el subsiguiente riesgo aumentado para un síndrome coronario agudo (SCA) (11, 16, 33). Con respecto a la 5-HT, las investigaciones que avalan su mediatización en eventos trombogénicos, muestran que la infusión de 5-HT dentro de arterias normales induce vasodilatación, mientras que en la disfunción endotelial resulta en una importante vasoconstricción. Estos elementos, a su vez, muestran la vinculación entre la serotonina y el sistema endotelial (34). La serotonina es una potente amina que presenta fuertes propiedades vasoactivas, posiblemente a través de la estimulación de los receptores 5-HT 2A (35). Producida por células enterocromafines del intestino, son captadas desde el plasma por un eficiente sistema de transporte, adentro de las plaquetas en sus gránulos densos. Esta captación dentro de los gránulos protege al organismo de la acción descontrolada de la serotonina. Todavía hoy no se conoce claramente el mecanismo de este transportador. Al comienzo de la década de 1970 se propuso un modelo que mostraba a las plaquetas como un espejo de las neuronas con respecto a la captura de serotonina. Este modelo neurológico fue dejado de lado no solo por la alta complejidad que presentan las plaquetas si no también a la dificultad de medir la serotonina periférica (36). El descubrimiento de los IRSS como antidepresivos, reavivó el interés de este tema, dado que los IRSS bloquean la recaptación de 5-HT dentro de las plaquetas tal como lo hacen en las neuronas (37). Algunas publicaciones hablan de una disminución de la serotonina plaquetaria después de un tiempo prolongado de tratamiento con IRSS. Es en este contexto que también se investiga a los IRSS como posibles agentes anti-trombóticos. En el estudio llevado a cabo por Maurer-Spurey y col. (36) la meta fue determinar el nivel de serotonina plaquetaria en controles sanos y en pacientes deprimidos con o sin tratamiento con IRSS, y valorar esto como medida del efecto que presentan estos antidepresivos en las fluctuaciones de la liberación reversible (primera corriente de agregación) de serotonina de las plaquetas. Otro objetivo consistió en comprobar si los IRSS modifican también la liberación irreversible (serotonina más demás factores plaquetarios: segunda corriente de agregación) durante la agregación, y si desde este efecto inhibitorio de la agregación se podría explicar el beneficio cardiovascular que producen estas drogas. La investigación se realizó con fluoxetina, paroxetina y citalopram. La presencia de estas drogas produjo una inhibición de la segunda corriente de agregación. También mostró una significativa disminución en la liberación de serotonina en plaquetas ricas en plasma (PRP) que se utilizan como pruebas de laboratorio y en pacientes tratados con IRSS. Este resultado muestra un efecto anti-trombótico de los IRSS. Esta es la primera FIGURA 2 FIGURA 1 Factores Psicosociales y Corazón Estresores psicosociales (Ej. ansiedad, depresión, aisl. social) Ateroesclerosis Eventos Clínicos (Ej. angina, IM) Recurrencia Eventos cardíacos Conductas de Riesgo (Ej. fumar, sedentarismo) Modificado de: Rozansky A, Blumental J. Impact of psychological factors on the pathogenesis of cardiovascular disease and implications for therapy. Circulation 1999 AGREGACIÓN Factor Von Willebrand Células endoteliales alineadas Plaqueta Adtivada Fibrinógeno Plaqueta Activada Reseptores GPIIb / III a Receptores 5HT 2 α gránulos Plaqueta en Reposo Granulos densos Ca 2+ ACTIVACIÓN Receptor GPIb Receptor α 2 PF4 y β -TG ADP, Ca 2+ , and 5 HT ADHESIÓN Colágeno Fibronectina Subendotelio Plaquetas: adhesión, activación y agregación. Proceso de formación del trombo. Conversión de la plaqueta de su estado en reposo al estado activo, seguida por la agregación irreversible. La liberación de FP4, ß-TG y 5-HT median un nuevo reclutamiento de plaquetas. Ca 2+ (calcio) ADP (adenosindiffato). Modificado de: Nemeroff CB. Are platelets the link between depression and ischemic heart disease? From the Departament of Psychiatry and Behavioral Sciences, Emory University School of Medicine.2000 22 // EDITORIAL SCIENS

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