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32 - EM Ylarri - Noviembre de 2015

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Señalización intracelular e interrelación de sistemas homeostáticos en farmacología cardiovascular

TABLA 1 Efectos

TABLA 1 Efectos de la angiotensina II sobre el receptor AT1 Corazón: 1. Hipertrofia y remodelado miocárdico. 2. Fibrosis intersticial. 3. Aumento del inotropismo. 4. Arritmias. Vasos sanguíneos: 1. Vasocontricción de vasos de resistencia. 2. Hipertrofia, migración, fibrosis e hiperplasia vascular (remodelamiento arterial). 3. Disfunción endotelial. 4. Estimula la angiogénesis. 5. Síntesis de matriz extracelular. Riñones: 1. Vasoconstricción de la arteriola eferente (y menos de la aferente). 2. Aumento de la presión intraglomerular. 3. Proteinuria. 4. Crecimiento y fibrosis glomerular. 5. Mayor reabsorción proximal de sodio (independiente de aldosterona). 6. Inhibición de la liberación de renina. Arterias coronarias: 1. Disfunción endotelial con disminución de la liberación de NO. 2. Vasoconstricción coronaria. 3. Formación de radicales libres. 4. Aumento de la captación de colesterol, reacción inflamatoria e inestabilidad de la placa aterosclerótica. Por estrés oxidativo (disfunción endotelial/< ON): 1. Trombosis (PAI-1, activación de TF, agregación plaquetaria). 2. Inflamación (MPC-1, VCAM, ICAM, citokinas). 3. Vasoconstricción (endotelina, prostanoides, ON). 4. Proliferación y remodelación (factores de crecimiento). 5. Migración y activación de monocitos. Oxidación de LDLc. Diabetogénesis: 1. Interferencia con la señalización de la insulina. 2. Adipogénesis. 3. SNS, estrés oxidativo, flujo sanguíneo. Sistema nervioso central: 1. Estimula la sed. 2. Liberación de vasopresina – ADH. 3. Estimulación simpática central. Efectos de la angiotensina II sobre el receptor AT2 1. Vasodilatación. 2. Disminución hipertrofia y crecimiento celular. 3. Efecto proapoptótico y antiproliferativo. 4. Aumenta BK, ON y prostaglandinas renales. 5. Dilatación de la arteriola aferente. 6. Inhibición liberación de renina y aumento de la excresión de sodio. 7. Probable liberación de bradicinina con efecto vasodilatador. 8. Apertura de canales de K. 9. Diferenciación celular – angiogénesis. 10. Papel en la fase tardía del crecimiento fetal y en daño vascular. 11. Falta de antagonismo con los ARA. Efectos de la angiotensina II sobre el receptor AT4 1. Papel como antifibrinolítico. 2. Aumenta el PAI-1 y fibrinógeno. 3. Falta de antagonismo por los ARA. Vascular Endotelial GF), cinasas de tirosina o integrinas que son liberados, sintetizados o aumentan la expresión de sus receptores por la AT1. Estos estimulan a su vez cascadas de fosforilación renal, vascular y cardíaca de modo que directa o indirectamente la activación de AT1 puede activar casi todas las proteínas de fosforilación. Se ha relacionado también al receptor AT1 con una regulación por insulina o LDLc. Esto puede indicar vías alternativas de desarrollo de enfermedad cardiovascular en hipercolesterolémicos o diabéticos. La internalización de los receptores es un paso importante en la terminación de la acción lo que puede estar regulada por los receptores AT2. Los receptores AT1 Y AT4 son capaces de ciclar desde la superficie celular hacia vesículas intracelulares durante su proceso activación/desactivación. Además de la propia angiotensina II, otros factores pueden disminuir la expresión de los receptores AT1 como estrógenos, óxido nítrico, hormona tiroidea y en forma interesante las estatinas, mientras que ARA, citoquinas, factores de crecimiento, progesterona, eritropoyetina, y como se ha mencionado, insulina y LDLc aumentan la expresión. Por su parte los receptores AT2 tienen como mediadores de transducción fosfatasas (con desosforilación), GMPc – ON – bradicinina, estímulo de la fosfolipasa 2 y aumento del ácido araquidónico. La angiotensina IV tiene un receptor especifico, el AT4 que es una “aminopeptidasa regulada por insulina”. Es un receptor enzimático (proteolítico) no relacionado a PG, relacionado con los efectos cerebrales de la AngIV y con sustratos como las encefalinas y ocitocina. SRAA e inflamación La angiotensina II es actualmente reconocida como un factor de crecimiento que regula el crecimiento celular y fibrosis, además de sus acciones conocidas. Está involucrada en todas las etapas del proceso inflamatorio (Figura 6). La angiotensina II aumenta la permeabilidad vascular que inicia el proceso inflamatorio, por liberación de prostaglandinas y factores de crecimiento endotelial. También contribuye al reclutamiento y activación de células inflamatorias celular por la regulación de moléculas de adhesión y quimiokinas. Otros mecanismos que regulan estos efectos proinflamatorios son el factor nuclear kappa-B (FN-B), la activación de AP-1 y segundos mensajeros como endotelina 1, la proteína G Rho y otras. También participa en la reparación tisular y remodelado por la regulación del crecimiento celular y síntesis de matriz. FIGURA 5 Transducción de señales del receptor AT I 14 | Editorial Sciens

farmacología cardiovascular 32 | Noviembre de 2015 Endotelina La ET es un péptido de 21 aminoácidos sintetizado en el endotelio, y también en miocitos y fibroblastos, como una gran pre-prohormona, que es clivada a una prehormona y luego a una de tres variantes, las ET 1, 2 y 3. La ET-1 es la principal isoforma sintetizada en los vasos sanguíneos, la segunda se encuentra en riñón e intestino y la tercera parece tener importancia en el desarrollo del SNC. Potente vasoconstrictor, tiene también efectos sobre la proliferación celular. Existen dos mayores receptores de endotelina, el ET-A y el ET-B. Ambos son expresados en células endoteliales, músculo liso vascular, cardiomiocitos y fibroblastos. Existen polimorfismos de los genes que codifican estos receptores, lo que pueden aumentar el riesgo de cardiomiopatía. Los receptores ET-A están localizados en las células musculares lisas y median tanto la vasoconstricción como proliferación celular. Mientras tanto los receptores ET-B se encuentran especialmente en células endoteliales vasculares donde provocan vasodilatación en forma indirecta al liberar ON y derivados. Es interesante el hecho de que en arterias de conductancia normales las plaquetas y monocitos no alteran su función y se previene la oxidación del LDLc por un predominio de la formación de óxido nítrico. Este mismo, liberado por la estimulación del receptor AT-B reduce el tono vascular. Así la ET-1 no induce normalmente vasoconstricción por estimulación de receptores AT-A de células musculares lisas sino que puede provocar vasodilatación por estimulación de receptores AT-B endoteliales. Estos receptores tienen gran importancia en varias entidades como la hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca, aterosclerosis, hipertensión pulmonar y procesos inflamatorios. La vasoconstricción sistémica y pulmonar puede ser bloqueada por antagonistas selectivos del ET-A, respuesta mediada por los ET-B pues se abole con los antagonistas selectivos de este receptor e inhibiendo la síntesis de óxido nítrico. La ET-1 tiene también un rol importante en inflamación (Figura 6), efecto sinérgico con la angiotensina. La ET-1 produce aumento de la permeabilidad vascular, liberación de citokinas y estímulo de la producción de moléculas de adhesión. En miocardio, donde se expresa fundamentalmente la ET- 1, tiene efectos inotrópicos positivos al aumentar la sensibilidad de miofibrillas al calcio y también hipertrofia FIGURA 6 Mecanismos de acción inflamatorio de Ang II y endotelina Modificado de Androulakis et al. miocárdica y proliferación de fibroblastos. Algunos estudios demuestran que en el contexto de insuficiencia cardíaca pueden ser proarrítmica y provocar efectos inotrópicos negativos. Los receptores ET-A predominan en miocitos mientras que los ET-B lo hacen en fibroblastos y predominan en aurícula sobre el ventrículo. Por analogía con lo mencionado con el SRAA la ET-1 “local” puede ser responsable de la alteración estructural y funcional del corazón. Existe una gran relación entre este sistema de endotelina y otros sistemas neurohumorales al punto que su secreción es estimulada por hipoxia, isquemia, neurohormonas (norepinefrina, AT-II y arginina vasopresina) y citokinas inflamatorias como IL-1b. En conjunto muchos de estos estímulos confluyen hacia el remodelado ventricular. Además de estos efectos vasculares y miocárdicos, la ET-1 circulante modula la función renal, y como se dijo, la actividad del SRAA y del SNS estimulando la secreción de noradrenalina, angiotensina y vasopresina. Ayuda a la homeostasis de volumen y puede causar retención de Na+ y vasoconstricción renal en la insuficiencia cardiaca. Sistema nervioso simpático El SNS tiene un rol en todos los fenómenos del “continuo” cardiovascular, desde la génesis de hipertensión arterial, el mantenimiento y empeoramiento, en la producción de daño de órgano blanco, el desarrollo de insuficiencia cardiaca, en la producción de alteraciones hemodinámicas y metabólicas, en la producción de arritmias, y de otros eventos cardiovasculares. El sistema simpático es muy complejo y abarca desde complicados mecanismos centrales, con vías aferentes desde los baroreceptores, y diversas efectores, humorales y nerviosos que regulan infinidad de funciones como la presión arterial, la excreción de Na+ y agua, la secreción de renina, de insulina, diversas propiedades cardiacas, el tono vascular, etc. Diversas regiones cerebrales tienen importancia en la regulación del SNS, aunque probablemente no haya una diferenciación pura. El núcleo del tracto solitario que tiene un rol central en la canalización de estas señales aferentes. Este, junto al hipotálamo, son los principales sitios de integración del SNA, lo que incluye la regulación de temperatura, balance hídrico, metabólico, de la presión arterial, emociones, sueño, respiración y reproducción. Las señales son recibidas por el hipotálamo y el núcleo del tracto solitario (NTS) a través de vías ascendentes espinobulbares y también de áreas como el sistema límbico, neoestriado la corteza y otros en menor medida. Una de las características del sistema es que algunos núcleos relacionados como el órgano subfornical (SFO) y el organum vasculosum de la lámina terminal (OVLT) carecen de barrera hematoencefálica por lo que pueden sensar algunas hormonas circulantes como la angiotensina II o la aldosterona (Figura 7). Este es un vínculo importante entre ambos sistemas homeostáticos. Además, estos núcleos están relacionados con la sed y el apetito, lo que puede afectar la regulación del volumen en algunas entidades como la insuficiencia cardíaca. La estimulación de receptores adrenérgicos en estos núcleos (ver abajo) activan las eferencias nerviosas y hormonales que generan las respuestas simpáticas, del manejo del volumen de líquido extracelular, etc. Lo hacen a través del núcleo paraventricular (PVN) del hipotálamo, que integra y responde Editorial Sciens | 15

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