Views
4 years ago

32 - HA Serra - Junio 2005

  • Text
  • Dosis
  • Niveles
  • Efecto
  • Inhibidores
  • Antidepresivos
  • Interacciones
  • Cytochrome
  • Debe
  • Drogas
  • Metabolismo
Interacciones medicamentosas metabólicas. Implicancias sobre los psicofármacos y la medicación cardiovascular

Psicofarmacología

Psicofarmacología 5:32, junio 2005 De acuerdo al grado de homología en la secuencia de bases (gen) o de aminoácidos (proteína), los CYP se agrupan en varias familias y subfamilias (9, 24). Para que un CYP pertenezca una familia determinada debe presentar una homología en su secuencia mayor al 40%, mientras que para que pertenezca a una subfamilia debe mostrar una homología mayor al 55%. En cuanto a la nomenclatura, las familias se identifican con un número, las subfamilias con una letra y la presencia de cada gen dentro de la subfamilia con un segundo número. En los casos que así ocurre, un asterisco y un número final denota la variable alélica del CYP en cuestión. Las principales familias CYP que en el ser humano metabolizan drogas son (Tablas 2 y 3) (7, 9, 20, 24, 25): Familia CYP1: ésta incluye 2 subfamilias, 1A y 1B, a su vez 1A presenta dos citocromos muy parecidos, CYP1A1 y CYP1A2, y 1B un único miembro, el CYP1B1. Esta familia conforma la anteriormente llamada aril hidrocarburo hidroxilasa responsable de la activación metabólica de numerosos hidrocarburos policíclicos ambientales promutágenos y procarcinógenos (benzopireno y metilcolantreno), presentes en el humo del cigarrillo y otros productos de combustiones. En lo que atañe al metabolismo de drogas el miembro relevante es el CYP1A2 que se encarga de inactivar las metilxantinas, varios antidepresivos y la clozapina. La familia CYP1 está sujeta a inducción, especialmente por tóxicos ambientales, a pesar de que el CYP1A2 se expresa constitutivamente. Familia CYP2: está representada en los tejidos, especialmente el hígado, por 5 subfamilias. Las subfamilias 2A y 2B revisten escasa importancia para el metabolismo de drogas; en cambio, las subfamilias 2C, 2D y 2E son más relevantes. La subfamilia 2C contiene al menos siete genes de los cuales, CYP2C9 y CYP2C19 exhiben alto polimorfismo. El producto CYP2C9 constituye un porcentaje importante de la masa metabólica del órgano y es inducible por drogas, metaboliza el anticoagulante warfarina, la fenitoína y algunas sulfonilureas. El CYP2C19 representa la anteriormente llamada [S]- mefenitoína hidroxilasa y entre otras drogas metaboliza algunos inhibidores de la bomba de protones, el citalopram y otros antidepresivos, el diazepam y varios antiepilépticos, y el propranolol. La subfamilia 2D contiene un miembro muy estudiado, el CYP2D6, debido a que a pesar de su relativamente baja contribución a la masa metabólica del hígado (sólo el 2% del total, como se observa en la figura 1b), metaboliza entre el 20 y 25% de las drogas prescriptas, entre ellas drogas de uso cardiovascular, la mayoría de los neurolépticos, los antidepresivos tricíclicos, ciertos ISRS como la fluoxetina, los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) y los opiáceos: codeína y dextrometorfano; por ello la mayoría de las interacciones entre psicofármacos y fármacos cardiovasculares se observa a este nivel. Estos sustratos son bases lipofílicas débiles, especialmente alcaloides. El CYP2D6 exhibe alto polimorfismo, especialmente en las poblaciones europeas. A diferencia de otros CYP la expresión de la proteína es constitutiva y no está regulada por endo o xenobióticos, se satura a concentraciones clínicamente efectivas de unos cuantos sustratos y tiene estereoselectividad. Debido a que los polimorfismos solo afectan la capacidad metabólica de las drogas, se debe concluir que la enzima carece de función endógena. El único miembro de la subfamilia 2E, el CYP2E1, es también inducible y resulta de suma importancia para el metabolismo del etanol, del paracetamol y de los anestésicos éteres volátiles. Familia CYP3: la familia 3 metaboliza casi el 55% de las drogas en uso a través de su miembro más representativo, el CYP3A4, que en el hígado representa el 30% del contenido total de citocromos. Otros miembros de la familia son, el CYP3A3, el CYP3A7 y el CYP3A5. Todos se hallan agrupados en una zona estrecha del brazo corto del cromosoma 7. Las enzimas de la familia 3 son inducibles por fármacos y su presencia es clínicamente relevante en la mucosa intestinal (donde participan reduciendo la biodisponibilidad oral de muchos medicamentos) y otros tejidos. Adicionalmente, estos citocromos participan en el metabolismo de esteroides endógenos. TABLA 2 Nomenclatura de los CYP xenobióticos humanos Las áreas sombreadas y blancas indican los genes miembros de cada cluster (o racimo) correspondiente a la ubicación cromosómica señalada. Los CYP más importantes de cada cluster en función del metabolismo de drogas se resaltan en negrita Familia Miembros Ubicación cromosómica Sustrato preferido 1 2 3 TABLA 3 1A1 1A2 1B1 2A6 2A7 2A13 2B6 2F1 2S1 2C8 2C9 2C18 2C19 2D6 3A4 3A5 3A7 3A43 15q24. 1 2q22. 2 19q13. 2 10q23. 33 22q13. 2 2E1 10q26. 3 7q22. 1 Modificado de: http://drnelson.utmem.edu/human.P450.table.html Hidrocarburos policíclicos Fármacos Fármacos Drogas y CYP Se ilustran las enzimas CYP principales en metabolismo de los fármacos y aquellas moléculas que por su comportamiento pueden producir interacciones. Es dable esperar que dos sustratos se inhiban mutuamente por competencia, mientras que los inhibidores, al ser más afines permanecen más unidos, y por ello aumentan las concentraciones séricas y otros parámetros cinéticos de los sustratos. Los inductores por mecanismo genético aumentan el número de moléculas enzimáticas disponibles, ello provoca la reducción de los valores plasmáticos de los sustratos. CYP1A2 Sustratos Inhibidores Inductores CYP2B6 Sustratos Inhibidores Inductores CYP2C9 Sustratos Inhibidores Inductores Antidepresivos (amitriptilina, clomipramina, imipramina, desipramina, fluvoxamina) Metilxantinas (teofilina, cafeína) Antipsicóticos (clozapina, olanzapina, haloperidol) Otros neurofármacos (ondansetrón, riluzol, tacrina, zolmitriptán) Cardiovasculares (mexiletina, verapamilo, propranolol, R-warfarina) AINEs (naproxeno, paracetamol) Otros (ciclobenzaprina, estradiol, ropivacaína, zileutón) Amiodarona, fluvoxamina, 4-oxoquinolona, ticlopidina Hidrocarburos aromáticos del humo del cigarrillo (metilcolantreno, benzopireno), modafinilo, omeprazol Bupropión, metadona, ciclofosfamida, ifosfamida, efavirenz Ticlopidina Fenobarbital, rifampicina Antidiabéticos orales (sulfonilureas, nateglinida, rosiglitazona) AINEs (diclofenac, ibuprofeno, meloxicam, celecoxib, naproxeno, piroxicam) Psicofármacos (amitriptilina, fluoxetina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital) Cardiovasculares (losartán, irbesartán, fluvastatina, S-warfarina, torasemida) Otros (tamoxifeno) Amiodarona, ISRS (fluvoxamina, sertralina, paroxetina), azoles antifúngicos (ketoconazol, fluconazol), estatinas (fluvastatina, lovastatina), isoniazida, probenecid, sulfametoxazol, tenipósido, trimetoprima, zafirlukast Barbitúricos, rifampicina EDITORIAL SCIENS // 13

Héctor Alejandro Serra CYP2C19 Sustratos Inhibidores Inductores CYP2D6 Sustratos Inhibidores Inductores CYP2E1 Sustratos Inhibidores Inductores CYP3A4 Sustratos Inhibidores Inductores Anticonvulsivantes (fenitoína, mefenitoína, fenobarbital y otros barbitúricos, primidona) Antidepresivos (amitriptilina, clomipramina, imipramina, moclobemida, citalopram) Cardiovasculares (propranolol, R-warfarina) Inhibidores de la bomba de protones (omeprazol, lansoprazol, pantoprazol) Otros (indometacina, tenipósido, nelfinavir, ciclofosfamida, carisoprodol) Cimetidina, ISRS (fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina), azoles antifúngicos (ketoconazol, fluconazol), anticonvulsivantes (felbamato, topiramato, fenitoína), inhibidores de la bomba de protones (omeprazol, lansoprazol), modafinilo, indometacina, ticlopidina, probenecid Carbamazepina, prednisona, noretindrona, rafampicina Anfetaminas (anfetamina, dexfenfluramina, metoxianfetamina) Antiarrítmicos (lidocaína, encainida, flecainida, mexiletina, propafenona, quinidina) Antidepresivos (amitriptilina, clomipramina, imipramina, desipramina, nortriptilina, paroxetina, atomoxetina, venlafaxina) Antipsicóticos (clorpromazina, clozapina, haloperidol, risperidona, tioridazina, zuclopentixol, quetiapina, aripiprazol, ziprasidona) ß-bloqueantes (alprenolol, carvedilol, labetalol, metoprolol, propranolol, timolol) Opiáceos (codeína, etilmorfina, hidroxicodona, dextrometorfano, tramadol) Otros (clorpropamida, flunarizina, tamoxifeno, ondansetrón, tropisetrón, clorfenirmina, loratadina) Amiodarona, ISRS (fluoxetina, sertralina, paroxetina), alcaloides (ergotamina, vincamina, harmalina, cocaína, doxorubicina, quinidina), bupropión, halofantrina, fenotiazinas, clorfeniramina, clomipramina, moclobemida, cimetidina, ranitidina, ritonavir, terbinafina Dexametasona, rifampicina Anestésicos volátiles éteres (halotano, enfluorano, isofluorano, metoxifluorano, sevofluorano) Etanol Otros (paracetamol, clorzoxazona) Tóxicos ambientales de bajo peso molecular (derivados del formol, anilinas, benceno) Ditiocarbamato, disulfiram Etanol, isoniazida Antiarrítmicos (quinidina, lidocaína, propafenona) Antihistamínicos (clorfeniramna, loratadina, terfenadina) Antirretrovirales (indinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir) Bloqueantes cálcicos (nifedipina, amlodipina, felodipina, diltiazem, verapamilo) Benzodiazepinas y otros ansiolíticos e hipnóticos (diazepam, alprazolam, midazolam, buspirona, zaleplón, zolpidem) Estatinas (atorvastatina, lovastatina) Esteroides endógenos (hidrocortisona, progesterona, testosterona) Inmunosupresores (ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, imanitib) Macrólidos (eritromicina, claritromicina, troleandromicina) Otros psicofármacos (haloperidol, pimozida, trazodona, nefazodona) Opiáceos (codeína, dextrometorfano, metadona, alfentanilo, fentanilo) Otros (cafeína, ergotamina, cocaína, dapsona, finasteride, pioglitazona, repaglinida, sildenafil, taxotere, salmeterol, ondansetrón, irinotecan, vincristina, cisapride) Amiodarona, antirretrovirales (delavirdina, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), 4-oxoquinolona, bloqueantes cálcicos (diltiazem, verapamilo), macrólidos (eritromicina), azoles antifúngicos (ketoconazol, itraconazol, fluconazol), esteroides (gestodeno, mifepristona), fluvoxamina, jugo de pomelo Antirretrovirales (efavirenz, nevirapina), anticonvusivantes (fenobarbital, carbamazepina, fenitoína), glucocorticoides, rifamicinas (rifampicina, rifabutina, rifapentin), hipérico, pioglitazona Modificado de: http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm Inducción e inhibición enzimática Inducción enzimática Un rasgo saliente del metabolismo xenobiótico es la baja actividad metabólica en ausencia de sustratos que se incrementa brusca y notablemente ante la exposición a estos (26). Este fenómeno que recibe el nombre de inducción fue demostrado hace más de 40 años y es tejido-específico, concentración dependiente, rápido y reversible (26). En realidad, inducción es la síntesis de nuevas moléculas enzimáticas (lo que incrementa bruscamente su número en un tejido y un momento dados) como consecuencia de la activación de la transcripción genética (9). Un mismo compuesto puede inducir la biotransformación de otros y también su propio metabolismo lo que se conoce como autoinducción (por ejemplo, la rifampicina, la carbamazepina y otros anticonvulsivantes) (9). Varios miembros de cada una de las familias mencionadas exhibe inducción en mayor o en menor grado ante la presencia de fármacos y otros xenobióticos (Tabla 3). La inducción de los citocromos se halla bajo control de proteínas intensificadoras de la transcripción génica, casi todas pertenecientes a la superfamilia de los receptores citosólico-nucleares (26, 27, 28). Estas proteínas de control o se hallan en el citosol o se ubican directamente sobre el ADN. En la mayoría de los casos la unión del xenobiótico propicia la entrada al núcleo si corresponde, la dimerización del intensificador y su fijación con alta eficacia sobre la secuencia de ADN reguladora ubicada antes (o "corriente arriba") del gen CYP a transcribir. En otros, el xenobiótico facilita la entrada al núcleo y la dimerización del intensificador que ya de por sí es activo. Como consecuencia, la maquinaria transcripcional pone en marcha y se sintetiza ARNm que será traducido en las distintas proteínas CYP (7, 26). Debe destacarse que el efecto de los inductores no está restringido a la inducción de los CYP, sino que muchas veces se genera una respuesta pleiotrópica que involucra la activación numerosos genes del metabolismo y transporte de drogas y endobióticos, tanto de fase I como de fase II, y la proliferación de organelas tales como retículo endoplásmico y peroxisomas (28, 29). Existen 4 tipos de inductores de los CYP que actúan sobre sendas proteínas de control (27, 28): . Los hidrocarburos aromáticos policíclicos y las dibenzodioxinas inducen la familia CYP1 a través del receptor Ah (Aromatic hydrocarbon). . El fenobarbital y otras drogas inducen fundamentalmente las subfamilias 2B y 2C a través del receptor CAR (Constitutive Androstane Receptor). . La rifampicina y los glucocorticoides activan fundamentalmente las subfamilias 3A y 2C a través del receptor PXR (Pregnane X Receptor). . Los fibratos aumentan la familia CYP4 a través del receptor PPAR (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor). La subfamilia 2E es inducida por el etanol y la isoniazida (26). Sin embargo, los mecanismos por los cuales ésta tiene lugar son distintos y no del todo bien comprendidos. En ellos podrían participar el HNF-1 (Hepatic Nuclear Factor) y otros reguladores, que inhibirían procesos que normalmente terminan y degradan el mensaje genético y las proteínas (supresión de la transcripción, desestabilización del ARNm, ubiqitinilación de los CYP) (26, 30). Es interesante destacar que los propios intensificadores mencionados incrementan su autotranscripción y que los glucocorticoides, a través de su propio receptor GR, induce la síntesis de CAR y PXR, por lo que su efecto inductor sobre los CYP es mayor (26). También debe decirse que varias citokinas (IL-6, IFN-γ, TFN-α), por el contrario, reprimen la expresión CYP (30). Inhibición enzimática Una buena proporción de los fármacos sustrato CYP son a la vez inhibidores de la isoenzima que lo metaboliza (9). En este esquema si se administran dos o más fármacos, estos concurren al CYP y se interfieren mutuamente; por consiguiente, la inhibición por sustrato es competitiva lo que significa que su grado es función de la concentración del inhibidor y es rápidamente reversible por lavado del mismo (7, 31). La inhibición del CYP2D6 por el antiarrítmico quinidina es un típico ejemplo. Otras veces el efecto inhibidor puede verificarse competitivamente pero a través de alguno de los productos resultantes. Por ejemplo, algunas fluoquinolonas, especialmente enoxacina y ciprofloxacina, a través del CYP2D6 forman 14 // EDITORIAL SCIENS

Biblioteca

Av. García del Río 2585 Piso 12 A - C.A.B.A
+54 11 2092 1646 | info@sciens.com.ar

Editorial Sciens, Todos los Derechos Reservados 2015