32 - HA Serra - Junio 2005

Psicofarmacología

Psicofarmacología 5:32, junio 2005 CYP y efectos aditivos sobre la conducción cardíaca (prolongación del Q-T); por consiguiente, pueden observarse arritmias severas (taquicardia ventricular polimórfica, torsades de pointes, fibrilación ventricular, paro) o toxicidades particulares (mielotoxicidad por clozapina). . Antidepresivos tricíclicos, estos fármacos deben evitarse si el paciente recibe antipsicóticos y viceversa debido a que ocasionan inhibición competitiva del CYP2D6 y suman sus efectos cardiotóxicos, pudiendo producir las arritmias severas mencionadas. Se debe tener presente que los antidepresivos tricíclicos reducen el umbral convulsivo, lo mismo que varios antipsicóticos (fenotiazinas, haloperidol, clozapina) y que el uso conjunto con las fenotiazinas sinergiza los efectos anticolinérgicos (sequedad de boca, retención urinaria, ileo) y el bloqueo alfa periférico (hipotensión severa) y central (sedación excesiva). . Bupropión, el uso conjunto de este fármaco con butirofenonas es cardiotóxico y debe evitarse. . Carbamazepina, el fenómeno inductor de la carbamazepina reduce los niveles séricos de las fenotiazinas, haloperidol y los atípicos restándole eficacia. Pero particularmente su uso debe ser evitado en pacientes que reciben clozapina, fenotiazinas y risperidona pues se incrementa el riesgo de toxicidad particular: hematotoxicididad con la clozapina y convulsiones con el resto. . Hipérico, debido al potente efecto inductor de la hiperforina sobre el CYP3A4 y a su cuestionado efecto terapéutico; el uso de este fitoterápico debe ser evitado en pacientes que reciben antipsicóticos. . ISRS (particularmente fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina), estos fármacos son potentes inhibidores del CYP2D6, ello produce un incremento de los niveles plasmáticos de muchos antipsicóticos (este efecto es mayor entre la fluvoxamina y la clozapina por la múltiple inhibición de la primera). En estos casos si se opta por una terapia conjunta se deberán considerar fármacos alternativos de metabolismo diferente; por ejemplo citalopram o escitalopram, dentro de los antidepresivos, o quetiapina o ziprasidona dentro de los antipsicóticos. . Propranolol, este ß-bloqueante inhibe el catabolismo de las fenotiazinas por lo que el uso conjunto puede precipitar toxicidad (sedación, extrapiramidalismos, delirium); en estos casos optar por otro ß-bloqueante. . Venlafaxina, deberá tenerse especial atención al uso de este antidepresivo conjuntamente con los antipsicóticos puesto que compiten por el CYP2D6; como consecuencia pueden aparecer arritmias severas por inadecuados niveles séricos. Finalmente, debe evitarse el uso combinado de dos o más antipsicóticos a fin de evitar los efectos cardio y neurotóxicos derivados de su farmacodinamia particular sumados a la inhibición metabólica. Anticonvulsivantes Los anticonvulsivantes clásicos (fenitoína, barbitúricos, primidona, carbamazepina, valproato) y el felbamato se metabolizan por los CYP2C9. Adicionalmente, la fenitoína se metaboliza por el CYP2C19 y la carbamazepina por los CYP1A2 y CYP3A4. La fenitoína es un fármaco con farmacocinética no lineal, esto implica que a dosis altas, aún dentro del rango terapéutico, ha saturado sus enzimas metabolizantes, comportándose como un inhibidor CYP. Lo mismo puede decirse del felbamato y del topiramato que inhiben el CYP2C19 o del valproato que lo hace superficialmente con el CYP2C9. Asimismo, se debe destacar la importante capacidad inductora de los barbitúricos y la carbamazepina sobre varios CYP (CYP2B6, los CYP2C, CYP3A4) y otras enzimas microsomales (UDP-glucuronil transferasa), como así también la de la fenitoína sobre los CYP2C19, CYP3A4 y UDP-glucuronil transferasa. En base a lo descripto se observan las siguientes interacciones con: . Amiodarona, este fármaco puede inhibir el metabolismo de la fenitoína propiciando su neurotoxicidad (ataxia, nistagmo, hiperreflexia, temblor) en pacientes con niveles séricos estables del anticonvulsivante; en estos casos se debe pesquisar en su busca y eventualmente reemplazar la fenitoína. Asimismo, los potentes efectos inductores del fenobarbital, fenitoína y carbamazepina pueden reducir los efectos de este antiarrítmico luego de algunas semanas de tratamiento; se debería en estos casos vigilar al paciente y ajustar las dosis de amiodarona correspondientemente. . Anticoagulantes orales, la inducción metabólica que provocan los 3 anticonvulsivantes mencionados reduce los niveles de estos fármacos propiciando una falta de efecto; se deberá en estos casos ajustar la dosificación de acuerdo a los parámetros de laboratorio (RIN). . Antipsicóticos, debido al efecto inductor comentado se produce una disminución de los niveles de los antipsicóticos lo que obliga al aumento de dosis para evitar la inefectividad. Como se mencionó debe evitarse el uso de carbamazepina con estos. . Antidepresivos tricíclicos, estos fármacos también sufren una mayor degradación debida a la inducción CYP que ocasionan los 3 anticonvulsivantes. En caso de tener que usar esta asociación, se deberá aumentar la dosis del antidepresivo. Por el contrario, el valproato disminuye el metabolismo de estos propiciando cardiotoxicidad. Los antidepresivos tricíclicos inhiben el metabolismo de la fenitoína generando la neurotoxicidad mencionada; evitar su asociación. . Benzodiazepinas, debido a la sinergia de acción existen efectos aditivos peligrosos entre los 2 grupos de fármacos (excesiva sedación, depresión respiratoria, etcétera); esta situación se modifica poco por la inducción ejercida por los anticonvulsivantes, por ello deben ajustarse cuidadosamente las dosis de benzodiazepinas si se opta por la asociación. Tener presente que el uso conjunto con valproato puede producir cuadros psicóticos. . Bupropión, la carbamazepina acelera el catabolismo de este fármaco; debido a que su severidad es menor y de aparición tardía deberá ajustarse la dosis del antidepresivo. . Bloqueantes cálcicos, los anticonvulsivantes inductores reducen los niveles séricos de algunas dihidropiridinas (felodipina, nimodipina) y verapamilo por incremento de su catabolismo; en estos casos se deberán ajustar las dosis del bloqueante cálcico. Por el contrario, el uso de diltiazem con carbamazepina o fenitoína puede propiciar la neurotoxicidad de las últimas (cefaleas, vómitos, diplopía, ataxia, coma) por inhibición del metabolismo; en estos casos usar otro anticonvulsivante. . Estatinas, debido a que las estatinas se metabolizan ampliamente a través de los CYP3A4 y CYP2C los anticonvulsivantes inductores reducen sus niveles plasmáticos, esto obliga a un ajuste de dosis de las estatinas. . Hipérico, por las razones ya comentadas, el uso del hipérico debe evitarse pues por su inducción causa la pérdida de efectividad anticonvulsivante especialmente de la carbamazepina. . ISRS (particularmente los mencionados), la inhibición del CYP2D6 que provocan trae aparejado un incremento de los niveles plasmáticos de varios anticonvulsivantes y el correspondiente aumento de neurotoxicidad; en estos casos es conveniente la pesquisa y el monitoreo de niveles sérico del anticonvulsivante para ajuste de dosis. . IMAO (selegilina, tranilcipromina), los fármacos mencionados no deben usarse conjuntamente con fenobarbital o fenitoína porque pueden desencadenar neurotoxicidad importante (sedación, disartria y letargia); asimismo, su asociación con carbamazepina está contraindicada pues puede desencadenarse un cuadro severo con hipertensión, hiperpirexia y convulsiones. El mecanismo es poco claro, pero no se descarta que sea farmacocinético ya que los IMAO inhiben el metabolismo de muchos fármacos. . Metilfenidato, el efecto inductor de la carbamazepina puede reducir la efectividad del metilfenidato por lo que deberán ajustarse sus dosis. . Opiáceos, los anticonvulsivantes inductores aumentan el catabolismo de algunos opiáceos (fentanilo, metadona, tramadol); se debe aumentar la dosis para obtener el efecto analgésico adecuado. El propoxifeno disminuye el metabolismo de la carbamazepina, por lo que deben determinarse sus niveles plasmáticos y reducir su dosis a fin de evitar su neurotoxicidad. . Quinidina, el efecto inductor de los anticonvulsivantes mencionados EDITORIAL SCIENS // 17

Héctor Alejandro Serra puede reducir la eficacia de este antiarrítmico, esto debe tenerse en cuenta para, eventualmente, ajustar su dosis. Como recomendación final, el uso conjunto de anticonvulsivantes obliga al control clínico y de laboratorio (monitoreo de niveles séricos) estrictos a fin de ajustar las dosis convenientemente. Al respecto, el fenobarbital reduce las concentraciones de los demás anticonvulsivantes y lo mismo puede decirse de la carbamazepina. Sin embargo, el efecto dual inhibidor - inductor de la fenitoína puede, según el paciente, aumentar o disminuir las concentraciones plasmáticas del fenobarbital y de la carbamazepina. El valproato aumenta las concentraciones de algunos, principalmente del fenobarbital, por la inhibición del CYP2C9 y el felbamato hace otro tanto. Se debe tener presente que los anticonvulsivantes de nueva generación ejercen efectos menores sobre los CYP y deberían ser opción en los pacientes polimedicados. Antidepresivos Los antidepresivos tricíclicos y muchos de los nuevos (ISRS, venlafaxina, mirtazapina) se metabolizan principalmente por el CYP2D6. Adicionalmente, en menor medida los CYP1A2 y CYP2C metabolizan los tricíclicos, los CYP2C a los ISRS y el CYP3A4 a la mirtazapina y al metabolito activo de la venlafaxina. Los ISRS son potentes inhibidores CYP2C y CYP2D6, y la fluvoxamina lo es también del CYP1A2; esto produce el fenómeno de fenocopia. Si bien las interacciones con antipsicóticos y anticonvulsivantes ya fueron comentadas, debe ponerse atención con: . Antiarrítmicos de clase I y III, del mismo modo que los antipsicóticos, los antidepresivos tricíclicos ocasionan inhibición competitiva de los CYP y alteran la conducción cardíaca, mientras que los ISRS sólo inhiben a los CYP; por consiguiente, pueden observarse arritmias severas si estos fármacos se asocian; evitar su uso conjunto. . Anticoagulantes orales, la inhibición que provocan los diversos antidepresivos incrementan los niveles de estos fármacos propiciando su toxicidad; se deberá en estos casos reducir la dosificación de acuerdo al RIN. . Benzodiazepinas, los ISRS inhiben el metabolismo de las benzodiazepinas a nivel del CYP2C19; ello obliga al ajuste de dosis de las primeras a efectos de evitar excesiva sedación. . Bloqueantes cálcicos, el diltiazem y el verapamilo pueden reducir el metabolismo de los antidepresivos tricíclicos favoreciendo su toxicidad; se recomienda reducir la dosis del antidepresivo si se han de usar conjuntamente. . Metilfenidato, este fármaco puede incrementar los niveles séricos de antidepresivos tricíclicos por inhibición CYP2D6 y predisponer su cardiotoxicidad; debe evitarse su asociación. . Opiáceos, los ISRS bloquean el catabolismo de algunos opiáceos (codeína, metadona, tramadol, dextrometorfano) por lo que pueden incrementarse sus niveles plasmáticos; en estos casos se deberá iniciar el tratamiento analgésico con dosis bajas y efectuar un monitoreo estrecho del paciente a fin de evitar su toxicidad. Debería evitarse el uso de tramadol y antidepresivos tricíclicos pues existe un mayor riesgo de convulsiones. . Propranolol, este ß-bloqueante inhibe el catabolismo de los antidepresivos tricíclicos por lo que el uso conjunto puede precipitar trastornos por bloqueo colinérgico, cardiotoxicidad (arritmias) y alteraciones nerviosas (delirio, confusión); evitar esta asociación. . Ticlopidina, este fármaco inhibe el catabolismo del bupropión; si bien la severidad de esta interacción es menor, tenerla presente a fin de ajustar la dosis del antidepresivo. Finalmente, el uso conjunto de los antidepresivos entre sí está contraindicado pues pueden desencadenarse, por mecanismos farmacodinámicos e inhibición metabólica, manifestaciones que comprometen seriamente la vida (arritmias, síndrome serotonérgico, crisis hipertensiva, cuadros confusionales, convulsiones, etcétera). Benzodiazepinas Desde el punto de vista metabólico son un grupo heterogéneo de sustratos. Algunas exhiben alto metabolismo con varios compuestos intermedios (algunos activos), lo que implica la participación de varios CYP (por ejemplo, diazepam que usa los CYP2C19 y CYP3A4); mientras que otras usan solamente el CYP3A4 (alprazolam, midazolam, triazolam). Estas drogas no ejercen efectos inhibidores o inductores y las interacciones a tener en cuenta son (excluidas las comentadas): . ß-bloqueantes y bloqueantes cálcicos, debido a que las benzodiazepinas son fármacos de alta extracción hepática o flujo dependientes y los fármacos mencionados reducen el flujo sanguíneo del órgano, como consecuencia su uso conjunto trae aparejado un menor Cl m de las benzodiazepinas. . Diltiazem, este fármaco inhibe el metabolismo de las imidazo (midazolam) y triazolobenzodizeapinas (alprazolam); ante el uso conjunto reducir las dosis de benzodiazepinas para evitar excesiva sedación. Debe recordarse que las benzodiazepinas pueden aumentar los niveles de digoxina y warfarina, principalmente por desplazamiento proteico, hecho que debe tenerse presente para ajustar sus dosis. Otros ansiolíticos e hipnóticos La buspirona es sustrato de los CYP3A4 y 2C9 mientras que su metabolito fenilpiperazina lo es del CYP2D6. Los hipnóticos no benzodiazepínicos zolpidem y zaleplón son sustratos del CYP3A4 y la zoplicona de los CYP1A2 y CYP2C9. Esta última tiene un metabolito activo. Las interacciones son: . Antipsicóticos, la buspirona eleva las concentraciones plasmáticas de haloperidol; monitorear especialmente si se han de usar en forma conjunta. . Anticonvulsivantes, la carbamazepina especialmente, por su efecto inductor, reduce las concentraciones séricas de todos estos fármacos; ello obliga a ajustar sus dosis en función del efecto deseado. . Bloqueantes cálcicos, el diltiazem y el verapamilo elevan las concentraciones séricas de buspirona, zopiclona y zaleplón por inhibición metabólica a nivel del CYP3A4; en estos casos se deberán ajustar las dosis de los psicofármacos. . ISRS, los ya mencionados ISRS, pueden aumentar los niveles del metabolito de la buspirona y de la zopiclona; ajustar sus dosis en función del efecto deseado. Conclusiones Las interacciones metabólicas han cobrado una especial relevancia (7), a tal punto que la FDA obliga al estudio sistemático de estas para toda nueva droga que ha de ser aprobada. Ello también se puede apreciar en la cada vez mayor información disponible en los prospectos y vademecums y en el menor desarrollo, por parte de la industria, de fármacos con amplio metabolismo CYP2D6 y CYP3A4 (20). Sin embargo, aunque estas interacciones se estudien en forma previa, no debe descartarse nunca la importancia de la farmacovigilancia en su caracterización; es muy común en la actualidad contar con fármacos cuya interacción no ha sido descripta, pero ello no significa que en un futuro tal evento no sea reportado. Este trabajo ha pretendido resumir aspectos relevantes del metabolismo de drogas, a fin de poder dilucidar interacciones de riesgo entre psicofármacos y drogas cardiovasculares y determinar una conducta a seguir. Se ha tratado de incluir una lista no muy extensa y, aunque probablemente sea incompleta, fue elaborada con criterio racional basada en las características principales (inducción, inhibición y polimorfismo de los CYP). Dicha lista contiene al fitoterápico hipérico, no para resaltar sus supuestas propiedades, sino para evidenciar una interacción muy peligrosa basada en la creencia popular que un producto fitoterápico es algo absolutamente inocuo y carente de riesgos. Para ampliar este artículo, el lector puede remitirse a las revisiones bibliográficas previas (49, 50, 51,58, 59) y también puede consultar MedFacts Pocket Guide of Drugs Interactions 2nd ed., en www.nephrologypharmacy.com/downloads/druginteraction2e.pdf. Es necesario que el profesional tome en cuenta al paciente como una totalidad, no sólo porque la biología de sistemas y sus propiedades emergentes así lo dictan, sino porque ello redundará en un máximo beneficio para la tan importante relación médico-paciente, que muchas veces y por múltiples motivos no se cumple. Un paciente correctamente evaluado tiene sin duda una mayor expectativa de vida acompañada de una mejor calidad de la misma. Los fármacos, como muchos procedimientos terapéuticos que se apliquen, tienen un rol garantizado en la terapia actual, siempre que su indicación sea necesaria puesto que no son inocuos. Para evitar efectos adversos e interacciones peligrosas, el médico debe estar preparado y la única forma es a través del conocimiento científico. 18 // EDITORIAL SCIENS