En la actualidad asistimos a un fenómeno de expansión de diabetes mellitus tipo 2 (DBT2) a nivel mundial tanto en incidencia como en prevalencia. Los índices de incidencia son encabezados por países de Latinoamérica y se calcula que esta región será la de mayor incremento de casos. La dislipemia es uno de los constituyentes del llamado síndrome metabólico, está presente en el 60-80% de estos pacientes y contribuye al elevado riesgo vascular (1, 2). La dislipemia diabética, también conocida como ¨tríada lipídica aterogénica (3), está compuesta por elevación en plasma de los triglicéridos (TG), por aumento de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), descenso de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) y valores aumentados de lipoproteínas de baja densidad (LDL) densas y pequeñas. Estos cambios cualitativos y cuantitativos se asocian a insulinorresistencia, obesidad visceral, hígado graso y forma parte del síndrome metabólico. Suelen asociarse a la ¨tríada aterogénica¨ la elevación de la apolipoproteína B (hiper apoB), aumento de ácidos grasos libres (AGL), lipemia posprandial prolongada y acumulación de remanentes de quilomicrones en la circulación. Los pacientes diabéticos tienen un riesgo 2 a 4 veces mayor de eventos coronarios comparado con sujetos no diabéticos y se equipara al del no diabético con enfermedad coronaria previa. Sin lugar a dudas una de las causas de este elevado riesgo es la dislipemia. Eficacia de estatinas en prevención del daño macrovascular en DBT2 Los estudios de intervención con estatinas orientados a reducir las concentraciones elevadas de LDL, mostraron que los pacientes diabéticos obtienen un beneficio igual o superior con el tratamiento que en sus pares no diabéticos. En 2008, Kearney publicó un metaanálisis incluyendo 14 ensayos clínicos aleatorizados evaluando la eficacia de las estatinas en pacientes con DBT2. Los pacientes tuvieron una media de seguimiento de 4,3 años, y se observó una reducción estadísticamente significativa de muerte de causa cardiovascular (13%), cirugía de revascularización cardiaca (25%) y enfermedad vasculoencefálica (21%) en aquellos pacientes tratados con estatinas comparados con placebo (4). Factores implicados en la prevalencia de la dislipemia La prevalencia de dislipemia (principalmente TG elevados y bajo HDL) es 2 a 3 veces más frecuente en la población diabética que en los no diabéticos (5, 6, 7). Diversos factores, como el grado de control glucémico y el tipo de diabetes, influyen sobre el metabolismo lipídico, lo que modifica las tasas de prevalencia en los estudios epidemiológicos (8, 9). Los resultados del San Antonio Heart Study muestran que el 23% de la población diabética presenta elevados niveles de TG en sangre o colesterol HDL bajo (10). En el estudio de Carmena casi el 50% de los diabéticos presenta alguna de las características de la dislipemia diabética presentes en menos del 20% de la población no diabética. Fisiopatología de la dislipemia en el paciente con DBT2 En pacientes con DBT2, la resistencia a la insulina juega un papel fundamental en la fisiopatología de la dislipemia diabética. En un estudio que midió insulinosensibilidad, utilizando el clamp euglucémico hiperinsulinémico, en individuos con y sin diabetes mostró que a mayor insulinorresistencia, mayor tamaño de las VLDL, mayor cantidad de LDL densas y pequeñas y HDL más pequeñas (11). Niveles elevados de insulina en ayunas, manifestación indirecta de insulinorresistencia, preceden a la aparición de hipertrigliceridemia y bajos niveles de HDL, incluso pueden observarse en estados de prediabetes, precediendo a la hiperglucemia (12). El grado de control glucémico y la insulinorresistencia son los elementos más destacados en el metabolismo lipídico diabético. La resistencia a la insulina es la base fisiopatológica de la dislipemia diabética (13). Al reducirse el efecto supresor de la insulina sobre la lipólisis por la lipasa hormonosensible (14) y la lipoproteina lipasa (15) se genera un gran flujo de AGL al hígado, esto causa un incremento en la síntesis y secreción hepática de partículas ricas en TG (VLDL1 grandes y flotantes) y su mayor permanencia en el torrente circulatorio (16). En individuos no diabéticos, la insulina es un inhibidor de la síntesis y secreción de VLDL, mediante la degradación de apoB y reducción de la expresión de la proteína de transferencia microsómica de los hepatocitos (MTP) (17). En los individuos diabéticos y otros estados de resistencia a la insulina se produce simultáneamente un incremento en la expresión de MTP y de la disponibilidad de AGL, lo que genera sobreproducción de VLDL y apoB. Así se forman las VLDL 1 grandes y flotantes. Estos, al no poder frenar su producción posprandial por la insulina, saturan vías lipolíticas y contribuyen a la lipemia posprandial prolongada. La mayor parte de los TG circulantes lo hacen en quilomicrones y VLDL. Su catabolismo dependede dos enzimas, la lipoproteinlipasa y la lipasa hepática, que regulan su concentración plasmática. Como mencionamos previamente, la insulina es un estimulante de la lipoproteinlipasa que se encuentra en el endotelio del tejido adiposo y muscular y se encarga dedegradar quilomicrones y VLDL. A su vez, la lipasa hepática hidroliza triglicéridos TG en hígado, provenientes de remanentes de quilomicrones, IDL y HDL3. En los pacientes diabéticos la actividad de la lipoproteinlipasa está reducida mientras que la de la lipasa hepática esta incrementada (18), esto es atribuible a la insulinorresistencia. El retraso para metabolizar triglicéridos genera lipemia posprandial prolongada, lo que contribuye a formar partículas más aterogénicas. En la situación posprandial las VLDL compiten con los quilomicrones por la lipoproteinlipasa, aumen- 6 | Editorial Sciens
farmacología cardiovascular 32 | Noviembrede2015 tando el número de remanentes ricos en TG (19). La apo CIII modula el catabolismo de las partículas ricas en triglicéridos. Es un inhibidor de la lipoproteinlipasa (al impedir la acción de la apo CII) y también interfiere con la unión de apo E con su receptor hepático de partículas remanentes que también son proaterogénicas. Se ha observado una elevada concentración de apo CIII en lipoproteínas que contienen apo B, componente frecuente de las dislipemias aterogénicas, lo que ayuda a explicar el elevado riesgo cardiovascular asociado a hipertrigliceridemia. La misma insulinorresistencia es la que facilitaría la sobreexpresión de apo CIII (20). Las HDL son consideradas protectoras a nivel cardiovascular, ya que generan el ¨transporte reverso¨ de colesterol desde los tejidos periféricos hacia el hígado. Valores bajos de HDL son un factor de riesgo cardiovascular bien conocido y forman parte de la dislipemia diabética, de menor tamaño en este caso (21). Existe una relación inversa entre las concentraciones de TG y HDL. El incremento de lipoproteínas ricas en triglicéridos (VLDL1 y quilomicrones) lleva a un mayor intercambio de estos por colesterol esterificado proveniente de las HDL, mediado por la proteína de transferencia de esteres de colesterol (CETP) (Figura 1). El enriquecimiento de las HDL con triglicéridos las convierte en un buen sustrato de la lipasa hepática que las hidroliza y las convierte en partículas más pequeñas (y con menor poder antiaterogénico) y apo A1 libre excretado por riñones (22, 23). Así se reduce el número de HDL circulantes. Las HDL normales contienen enzimas antioxidantes como las paraoxonasas que reducen la peroxidación de las LDL (24), al reducirse el número de HDL se reduce su potencial antioxidante. El efecto de altos niveles de TG sobre las LDL conduce a la generación de partículas más pequeñas, densas y aterogénicas. Además son más susceptibles a la oxidación Figura 1 AGL: Ácidos grasos libres. EC: Esteres de colesterol. CETP: Proteína de transferencia de esteres de colesterol. e ingresan más fácilmente al espacio subendotelial (25). Si bien la concentración de LDL suele estar dentro de límites habituales y, por lo general, menor a 160 mg%, el numero de partículas densas y pequeñas es mayor. Está bien establecido que el tamaño de las LDL se reduce progresivamente desde la tolerancia normal a la glucosa hasta la diabetes. El principal predictor del tamaño de las LDL es el contenido de TG de las VLDL1 de las cuales derivan (26). La elevada permanencia en circulación de las VLDL1, por reducción de la lipólisis, es un requisito para la formación de LDL densas y pequeñas, ya que favorecen el exceso de intercambio de triglicéridos y esteres de colesterol entre lipoproteínas. Las IDL ricas en triglicéridos son hidrolizadas por la lipasa hepática, cuya actividad se encuentra incrementada (27) formando estas partículas pequeñas y densas. Existe una correlación directa entre la actividad de la lipasa hepática y la producción de partículas aterogénicas. Cada LDL contiene una apo B, y su concentración es un marcador fiable del número de partículas aterogénicas en circulación, característica de la dislipemia diabética (28). Además estas partículas aterogénicas tienen una mala fijación al receptor, favoreciendo una mayor permanencia en circulación, tienen una mayor afinidad por proteoglicanos intimales y son más fácilmente oxidables (29). Se ha establecido que la cantidad de grasa visceral es un factor importante para la modulación del grado de sensibilidad a la insulina, perfil lipídico y lipemia posprandial. La elevación de AGL en ayunas y posprandial es otra anomalía del metabolismo lipídico en diabéticos 2. La glicación de lipoproteínas genera una disfunción, con menor afinidad por receptores favoreciendo su acumulación en el torrente circulatorio y acelerando el proceso aterosclerótico. La hiperglucemia crónica favorece el aumento de especies reactivas del oxígeno conduciendo a oxidación de VLDL y LDL aumentando su capacidad aterogénica (30). Lineamientos en el tratamiento El hipolipemiante de primera elección para reducir el colesterol LDL y el riesgo cardiovascular es una estatina. Todos los diabéticos con enfermedad cardiovascular establecida deben ser tratados con una estatina, siendo el objetivo de LDL 70 mg% o menor en pacientes de muy alto riesgo. En pacientes diabéticos sin enfermedad cardiovascular establecida y mayores de 40 años, LDL < 100 mg% es su valor objetivo. En menores de 40 años la decisión de comenzar tratamiento con estatinas se basa en la evaluación del riesgo global. Son recomendables trigliceridemias en ayuno < 150 mg%, HDL en hombres > 40mg% y mujeres >50mg%. No hay evidencia suficiente que avale la asociación sistemática de Editorial Sciens | 7
