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33 - D Cohen - Agosto 2005

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Interacción cerebro-mente en el trastorno limítrofe y antisocial de la personalidad

Dr. Diego

Dr. Diego Cohen Introducción El trastornos límite y antisocial de la personalidad (TLP y TASP) constituyen un desafío teórico y clínico para comprender la etiología, las manifestaciones clínicas y la estrategia terapéutica de estos desórdenes psicopatológicos. Se trata de trastornos con una alta tasa de morbilidad y suicidio (aproximadamente el 10% de los pacientes con diagnóstico de TLP) (1), depresión crónica, abuso de sustancias y diversas formas de impulsividad, especialmente en el TASP donde se han reportado algunos casos de homicidio. En los últimos años se ha observado un creciente interés por integrar y complementar las teorías acerca de la etiología de los trastornos de la personalidad, analizando la interacción natura - nurtura (nature-nurture). Podría considerarse que el psiquiatra actual, interesado en una amplia comprensión y tratamiento de los pacientes que padecen estos trastornos, debe poder comenzar a pensar tanto en términos de fuerzas psíquicas, conflictos y mecanismos de defensa como en términos de polimorfismo genético, neurocircuitos, interacción genoma-ambiente, farmacodinamia, etcétera. De esta manera, será posible un mejor abordaje de estos pacientes, frente a algunas estrategias actuales que consideran la polimedicación o bien la implementación de estrategias psicoterapéuticas, que al considerar al ser humano desde una concepción dualista, lo único que hacen es favorecer el desarrollo de escisiones en el aparato psíquico (2). Así el objetivo de este trabajo es el de describir: a) la forma en que las experiencias tempranas adversas, que presentan por lo general los pacientes con diagnóstico de TLP (por ejemplo, abuso sexual y/o maltrato físico), se "inscribieron" a nivel neurobiológico, y b) como los factores genéticos y propios del desarrollo permiten amortiguar los efectos traumáticos de dichas experiencias adversas. Para ello, en primer lugar se presentará una serie de datos basados en los estudios realizados en pacientes con diagnóstico de TLP y que sufrieron experiencias adversas tempranas. En segundo lugar, se analizará el constructo "teoría de la mente" (ToM) (mentalización y función reflexiva), como un puente de unión entre el cerebro (brain) y la mente (mind) en el TLP y el TASP (Figura 1). Finalmente, se aplicarán estas concepciones al tratamiento de los pacientes con TLP y TASP, si bien los datos sobre estos últimos son más escasos. Estudios Etológicos: agresión y conductas antisociales La etología aporta datos ilustrativos de la interacción genotipoambiente salvando las distancias correspondientes a los factores socioculturales y la extrapolación directa de lo que sucede en humanos (3). Las observaciones de Maestripieri et al. (4) en monos Rhesus (que tienen una semejanza mayor al 90% con el genoma humano), determinan que en monos con herencia favorable para conductas agresivas existe una relación inversa entre las mediciones de la concentración de ácido 5 hidroxi-indolacético (5-HIAA) en líquido cefalorraquídeo (LCR) y las conductas agresivas / impulsivas (5). Sin embargo los estudios confirman que esta propensión heredada hacia la agresión, puede ser modificada por la calidad del vínculo que la cría mantiene con quien se encarga de su crianza y desarrollo (attachment). Así, los monos criados por sus pares mostraban conductas agresivas y bajos niveles de 5-HIAA en líquido cefalorraquídeo (LCR), comparados con aquellos criados por sus madres (6). En otros estudios, los autores correlacionan las condiciones adversas de crianza con la presencia de polimorfismos genéticos que afectan al gen promotor del transportador de serotonina (la variante de alelo corta l/s determina menor eficiencia transcripcional y disminución de la actividad funcional del transportador) (7). En un grupo de monos hembra criados por sus pares y alelo l/s para el gen promotor del transportador de serotonina (determinado por reacción de cadena ADN polimerasa), se observó una mayor tendencia al consumo de etanol, que iba progresando a medida que avanzaba el estudio (7). En síntesis: a) Los monos con experiencias traumáticas durante la crianza fueron diferenciados ya que presentaron alteraciones en la concentración de 5 HIAA en LCR, mientras que los monos criados en condiciones establecidas como normales, no presentaban estas alteraciones y sus conductas resultaban pertinentes a la interacción social jerárquicamente determinada (8). b) En los monos criados por sus pares con alteración transcripcional se observó la génesis de conductas agresivas, consumo de alcohol y escaso respeto por la organización determinada socialmente por el grupo (algunos de estos animales terminaban en aislamiento al ser expulsados del grupo), lo cual se puede correlacionar con la disminución de la neurotransmisión serotonérgica central observada en este grupo estudiado. La interacción gen/ambiente en el TASP y el TLP Los datos que pueden aportar los estudios genéticos y ambientales en grupos de riesgo, si bien todavía son preliminares, brindan una ocasión para reflexionar acerca de la interacción gen/ambiente psicosocial en los pacientes con TLP y TASP. Aunque resulte obvio y no forme parte del conocimiento científico, es sabido que los efectos de una relación de maternaje apropiada pueden revertir las posibles condiciones genéticas, presentes en la cría, predisponentes al desarrollo de conductas agresivas y antisociales. Una investigación realizada en madres embarazadas que configuraban un grupo de alto riesgo para futuras tendencias antisociales en sus hijos puede ilustrar al respecto. En este estudio se asignó en forma randomizada a un grupo de embarazadas de riesgo, la visita de enfermeras especializadas, las cuales comenzaron durante el embarazo y continuaron durante un período de dos años luego del nacimiento de los hijos. La evaluación realizada durante las visitas se centró en tres aspectos de las conductas desarrolladas por la madre: las conductas de crianza sanas, el cuidado competente del niño y el desarrollo personal materno. Así, el grupo control consistió en madres que recibieron controles estándar (control ecográfico de acuerdo a fechas pautadas y evaluación médica del estado general), al igual que sus hijos, en hospitales públicos cercanos a la ciudad de Nueva York. En cambio, las embarazadas de alto riesgo fueron visitadas un promedio de nueve veces durante el embarazo y 23 veces luego del parto hasta el segundo año de vida de sus hijos. Luego de 15 años de intervalo, los adolescentes de estas madres fueron reevaluados y se observó menor incidencia de conductas antisociales referidas a abuso de sustancias y promiscuidad sexual respecto del grupo control (9). La situación que disminuyó la incidencia fue el tipo de cuidados a los que fueron sometidas estas madres de riesgo. Respecto de los estudios genéticos, se postula la existencia de genes "protectores" frente a situaciones ambientales adversas. En una investigación con un numero importante de pacientes seguidos durante varios años, Caspi et al. describieron que el polimorfismo funcional de un gen que controla la síntesis de la enzima MAO A (Monoaminooxidasa A) y que favorece una mayor actividad de esta enzima, confiere cierta protección futura frente al antecedente de crianza violenta. Los portadores de esta alteración funcional no desarrollaron tendencias antisociales a 22 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 5:33, agosto 2005 pesar de haber crecido en un ambiente altamente antisocial. De esta manera, estos autores postulan la participación de neurotransmisores indolamínicos que no se metabolizaran en forma adecuada, favoreciendo así el desarrollo de conductas y estados de hiperreactividad y agresión tal como fue explicado en los estudios etológicos detallados más arriba. La actividad catabolizadora de la enzima MAO A resultó útil en revertir las conductas provenientes de un medio social altamente agresivo (10, 11). El grupo de Maestripieri y Higley de la Universidad de Chicago realizó investigaciones en macacos que conducen al desarrollo de una hipótesis integradora que relaciona la crianza antisocial, la interacción genética y la transmisión de conductas. Estos investigadores determinaron las concentraciones del factor liberador de corticotropina (CRF) y de los metabolitos de monoaminas como 5-HIAA y MPEGH en el LCR de madres macaco, que habían sido abusadas y que luego ellas mismas abusaban de sus crías (12). Los resultados observados fueron que las madres abusivas presentaban mayores concentraciones de CRF, 5-HIAA y MHPG respecto del grupo control. Estos valores mayores también se correlacionaron con el desarrollo de conductas antisociales, de alta tasa de agresión y de rechazo de las crías. De esta manera, los datos sugieren que las alteraciones neurobiológicas derivadas de los episodios de maltrato (abuso sexual en esta experimentación), pueden ejercer un papel importante en el desarrollo de conductas inadaptadas en la edad adulta (alteración de las conductas de maternaje), incluida la perpetuación del maltrato a través de las generaciones. Sin embargo, es necesario dejar bien en claro que la medición de metabolitos en fluidos orgánicos (por ejemplo, LCR, orina, etcétera) es un método que carece de especificidad ya que no refleja con precisión y exactitud el complejo funcionamiento y procesamiento que realizan los diversos sistemas de neurotransmisión del Sistema Nervioso Central. El rol del trauma en TLP y su impacto en los mecanismos de control del estrés Las situaciones traumáticas, especialmente los episodios de abuso sexual sufridos por niños, algunos de los cuales desarrollan TLP en la edad adulta, alteran el normal funcionamiento del sistema hipotálamo-hipófiso-adrenal (eje HPA). Gunderson y col. señalan que es posible concebir algunas formas de TLP como una condición relacionada con traumas tempranos de diversa naturaleza, siendo el abuso sexual un factor de riesgo para el desarrollo de TLP (13, 14). Existe una relación directamente proporcional entre la reiteración de los episodios y la gravedad de la patología de la personalidad. Cuanto más directo el vínculo con el perpetrador, más grave es la patología. Desde los trabajos publicados por investigadores del trauma como Van der Kolk (15) Yehuda (16) y Heim et al. (17), FIGURA 1 Interacción Cerebro - Mente en el Trastorno Antisocial y Límite de la Personalidad Cerebro Genotipo Receptores Circuitos Fármacos Teoría de la mente Mente Fenotipo Ambiente Psicoterapia tiene sentido hablar de cuatro condiciones aplicables a los pacientes con TLP que padecieron traumas sexuales infantiles: 1) episodios de depresión mayor, 2) estrés crónico, 3) trastorno de estrés postraumático (TEPT) y 4) psicosis breve. Estas condiciones se asocian a las manifestaciones propias del trastorno de la personalidad. Las dos primeras comparten, desde el punto de vista fisiopatológico, ciertas similitudes en su perfil bioquímico: por ejemplo, las alteraciones observadas en la capacidad de respuesta del eje HPA. En la actualidad algunos autores discuten si es que existen marcadores de estrés propios del TLP. Sin embargo, los investigadores que intentan demostrar la existencia de los mismos, se encuentran con la dificultad que plantea diferenciar adecuadamente desde un punto de vista neurobiológico, el TEPT respecto del TLP propiamente dicho, y el trastorno depresivo mayor y el estado de estrés crónico de los trastornos de personalidad citados (18). La mayoría de los estudios realizados, en humanos, demuestran las siguientes alteraciones del eje HPA en los pacientes que tienden al desarrollo de un trastorno depresivo mayor o de un estado de estrés crónico: 1) aumento de los niveles plasmáticos de cortisol y disminución de la respuesta del receptor a glucocorticoides (down regulation de receptores a glucorticoides medidos en linfocitos: "resistencia a glucocorticoides"), 2) alteración del mecanismo de feedback negativo (nosupresión al test de dexametasona), y 3) desensibilización creciente del eje HPA. Sin embargo, los caso de pacientes diagnosticados con TLP-TEPT presentaron alteraciones opuestas en el eje HPA: 1) disminución de los niveles plasmáticos de cortisol, 2) incremento de la sensibilidad y número de receptores a glucocorticoides, 3) eje hipersupresor (concentraciones bajas de cortisol frente al test de dexametasona), y 4) sensibilidad creciente del eje HPA. Otros de los estudios realizados, con la finalidad de establecer posibles diferencias neurobiológicas, consistió en analizar en los pacientes con antecedentes de abuso sexual (factor de riesgo para el desarrollo de TLP) las alteraciones neuroquímicos descriptas en los pacientes con estrés agudo, crónico y depresión mayor. Así, Heim et al . postulan un incremento de la liberación de CRF frente al estrés, debido a la observación experimental de aumentos persistentes de adrenocorticotrofina (ACTH), gatillados por estresores, en mujeres con antecedentes de abuso sexual y depresión mayor actual (19, 20). Otra investigación, desarrollada por Rinne y col. (21) tuvo por finalidad determinar el funcionamiento del eje HPA en un grupo de pacientes con TLP, con y sin historia de abuso sexual, versus un grupo control. Para ello evaluó la respuesta de ambos grupos a un test combinado de dexametasona/CRF. El resultado fue que la mayor respuesta de ACTH y cortisol se observó en los pacientes con TLP y crónicamente abusados durante la infancia, en comparación a los pacientes no abusados. Por lo tanto, para estos autores la producción aumentada de CRF (factor liberador de corticotrofina), podría constituir una condición neuroendocrina asociada al abuso sexual prolongado, independientemente del efecto propio de la patología de la personalidad o del desarrollo de TEPT o depresión. Por lo tanto, algunos estudios desarrollados en pacientes con TLP y TASP, permiten plantear que: 1) las situaciones anormales del desarrollo basadas en vínculos altamente patológicos tienen correlato cerebral y neurobioquímico, aunque resta saber si estas alteraciones son permanentes (marcadores de rasgo) o si se presentan durante ciertos estados (marcador de estado). EDITORIAL SCIENS // 23

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