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33 - LM Zieher - Agosto 2005

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El sistema de los endocanabinoides y su rol en el control de la ingesta alimentaria

Psicofarmacología

Psicofarmacología 5:33, agosto 2005 Introducción La planta Cannabis Sativa, de origen indio, en un principio utilizada para fabricar cuerdas y géneros (1), fue posteriormente utilizada, durante siglos, con propósitos terapéuticos y recreativos (2). Sus propiedades psicoactivas fueron reconocidas rápidamente así como su actividad antiemética e inductora del apetito (3, 4, 5). Sin embargo, recién en 1964 se identificó el principal componente activo del hashish, el tetra-hidro-canabinol (∆ 9 -THC) (Figura 1), como responsable de sus efectos (6). En 1980, el ∆ 9 -THC y su análogo sintético, la nabilona, comenzaron a ser utilizados como antieméticos en enfermos de cáncer y, en 1992, como estimulantes del apetito para prevenir la pérdida de peso en enfermos terminales del SIDA, a pesar de que en esos años aún no se había dilucidado su mecanismo de acción. Su naturaleza hidrofóbica (por ser un derivado terpenoide) retrasó su uso en experimentación y sugirió que no actuaría a través de un receptor específico sino que, como muchos derivados de ácidos grasos, debería actuar modificando la fluidez de la membrana (1). Sin embargo, la obtención de análogos estructurales del ∆ 9 -THC favoreció el hallazgo de sitios cerebrales sensibles a los canabinoides (1), aproximadamente en 1990 (5, 8), sugiriendo la existencia de ligandos endógenos. Sistema de endocanabinoides Recientemente, hace aproximadamente 15 años, se describió la existencia de un sistema de canabinoides endógenos o "endocanabinoides" (2, 5, 8), que estaría formado por: . Dos receptores: CB1 y CB 2 . . Cinco ligandos endógenos (Figura 2) o "endocanabinoides" (ECB): -Anandamida (agonista mixto CB 1 y CB 2 ) -2-araquidonoil-glicerol o "2-AG" (agonista mixto CB 1 y CB 2 ) -Noladin éter (agonista selectivo CB 1 ) -N-araquidonoil-dopamina (NADA) -Virodhamina. . Enzimas biosintéticas y de degradación. El primer ligando endógeno identificado fue una amida formada por ácido araquidónico con etanolamina, llamada anandamida (1). Este ligando comparte características de los eicosanoides, que participan en los mecanismos fisiopatológicos del dolor y la inflamación. Junto con el 2-AG parecen desempeñar un papel protector contra la excitotoxicidad (2). Más aún, se ha encontrado una deficiencia en la señalización por ECB en diversas enfermedades: . Neurológicas . Psiquiátricas . Cardiovasculares . Gastrointestinales . Reproductivas . Trastornos del apetito . Cáncer. La importancia del sistema de ECB está reforzada por el reciente descubrimiento de que ciertos antiinflamatorios no esteroides (AINEs), como la indometacina y el flurbiprofeno, además de inhibir la enzima ciclooxigenasa 2 (COX-2) son activadores indirectos de los receptores canabinoides, ya que inhiben la hidrolasa de amidas de ácidos grasos (FAAH), responsable de la inactivación de la anandamida. Componentes del sistema de endocanabinoides Ligandos y enzimas biosintéticas Se procederá a la descripción de las principales características concernientes a la síntesis de endocanabinoides (Figura 3). En primer lugar, la síntesis de anandamida consta de dos pasos: 1) Síntesis de un precursor, el N-araquidonoil-fosfatidiletanolamina (N-Ar-PE) a partir de la acilación de la fosfatidiletanolamina con ácido araquidónico proveniente de la fosfatidilcolina, proceso mediado por una N-acetil-transferasa (NAT). 2) Ruptura del N-Ar-PE, reacción mediada por una fosfolipasa D, generando la anandamida. La anandamida se comporta como un agonista parcial de los receptores CB 1 (7). El cerebro posee muy pequeñas cantidades de anandamida, ya que su precursor (NAPE) es provisto por la enzima NAT, que se activa ante distintos estímulos (1): el Ca 2+ (la activación de algún ionóforo que permite el ingreso de Ca 2+ puede gatillar la síntesis de anandamida), y el AMPc (que activa a la PKA para que fosforile a la NAT). En segundo lugar, el 2-araquidonoil glicerol (2-AG) está 200 veces más concentrado que la anandamida (10). Su síntesis puede producirse de dos maneras distintas: - a partir del diacilglicerol (DAG), que se sintetiza a partir de fosfolípidos de membrana mediante un proceso catalizado por la enzima fosfolipasa C. El DAG es sustrato de la enzima DAG kinasa, que lo inactiva por fosforilación, y la DAG lipasa, que lo hidroliza a monoacilglicerol. - formación de 2-araquidonoil-lisofosfolípido, proceso mediado por la fosfolipasa A1. Luego una liso-fosfolipasa C lo hidroliza a 2-AG. Sus niveles también aumentan luego del ingreso de calcio (1). Es un agonista de receptores CB 1 y CB 2 (7). Por último, el noladin éter (que activa el receptor CB 1 ) está ligado al 2-AG; la virhodamina es un éster de ácido araquidónico con etanolamina y antagoniza receptores CB (7). Receptores Los receptores CB 1 y CB 2 fueron clonados en 1990 y 1993, respectivamente (9). Ambos receptores pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a proteína G (GPCR) y son los receptores GPCR más abundantes del cerebro de la rata. El CB 1 , acoplado a proteína Gi (inhibe la síntesis de AMPc en la célula donde se localiza), se expresa abundantemente en diversas áreas cerebrales como: los ganglios basales, el cerebelo, el hipocampo y la corteza cerebral. Sin embargo, también se expresa en tejidos periféricos como: los testículos, el ojo, la vejiga urinaria y los adipocitos. Por el contrario, el receptor CB 2 está casi exclusivamente localizado en tejidos periféricos, en especial en células del sistema inmune como: el timo, las amígdalas faríngeas, la médula ósea, el bazo, el páncreas, las terminales nerviosas periféricas, las células de la microglía, los gliomas y en tumores de piel. Se postulan otros sitios receptores a endocanabinoides como el GPOR55, que solo comparte un 13.5 % de homología con el CB 1 y un 14.4 % con el CB 2 , mientras que CB 1 y CB 2 poseen un 44 % de homología. FIGURA 1 Estructura química del principio activo de la marihuana, ∆ 9 - Tetra - hidro - canabinol O THC OH EDITORIAL SCIENS // 09

Dr Luis M. Zieher y Dra Laura R. Guelman Mecanismo de acción de los endocanabinoides Los endocanabinoides son mensajeros retrógrados en el SNC que derivan de precursores lipídicos y se sintetizan a demanda. Presentan la capacidad de actuar localmente, ya sea en forma autocrina y paracrina (1, 2), y se degradan rápidamente luego de ejercer su acción. La acción de los endocanabinoides como mensajeros retrógrados, en el SNC, (Figura 4) contrasta con el de transmisión sináptica clásica, en la cual una célula presináptica sintetiza, almacena y libera un neurotransmisor, el cual va a actuar modificando la célula postsináptica (6, 7). Los endocanabinoides, en cambio, son sintetizados a demanda en la célula postsináptica, y su señal se transmite retrógradamente a través de receptores en la membrana presináptica. Al actuar sobre la neurona presináptica, sobre receptores acoplados a proteína Gi, inhiben la liberación de neurotransmisores de la siguiente manera: 1) La excitación de la neurona postsináptica causa su despolarización, con el consiguiente ingreso de Ca 2+ , que a su vez gatilla la síntesis de ECB, los cuales son liberados por la neurona por un mecanismo desconocido. 2) Los ECB difunden libremente y se fijan a receptores CB 1 ubicados en la neurona presináptica (es decir, sobre la membrana de la célula que gatilló su síntesis). Al inhibir la enzima adenilato ciclasa, se inhibe la liberación del neurotransmisor (por ejemplo, el GABA, el glutamato) desde la presinapsis. 3) De esta manera, realizan un control por retroalimentación negativa de la liberación presináptica del neurotransmisor (7). 4) La disponibilidad de ECB para regular a los receptores presinápticos CB 1 depende de su tasa de recaptación y degradación. 5) La activación de receptores CB 1/ CB 2 , además de inhibir la enzima adenilato ciclasa, produce la estimulación de la proteína kinasa activada por mitógeno (MAPK). 6) La activación del receptor CB 1 produce también la inhibición de canales Ca 2+ operados por voltaje (VOCC). Regulación de la neurotransmisión glutamatérgica y GABAérgica (1) Los endocanabinoides, presentan la capacidad de actuar sobre el sistema de neurotransmisión glutamatérgico, reduciendo la excitabilidad del mismo. Además, a través de su capacidad de regular la neurotransmisión gabaérgica, los endocanabinoides ejercen un efecto: a) Modulatorio de la memoria por su acción a nivel hipocampal, ya que al inhibir la liberación de GABA, genera un efecto amnésico b) Modulatorio de las emociones por su acción a nivel de la amígdala c) Modulatorio de la actividad motora por su acción a nivel de los ganglios basales d) Analgésico central Liberación e inactivación de los endocanabinoides Es probable que existan proteínas de unión a lípidos (lipocalinas), de localización extracelular, que faciliten la liberación de los endocanabinoides y ayuden a distribuirlos a sus respectivos blancos. Luego de haber sido liberados los endocanabinoides, como la anandamida y el 2-AG, pueden difundir libremente la membrana por ser liposolubles. Pero la existencia de un sistema de transporte específico, probablemente mediante un mecanismo de difusión facilitada que utiliza un transportador de membrana de anandamida (AMT), acelera su recaptación (10). Una vez dentro de la célula, distintas hidrolasas son capaces de degradarlos; una de ellas es la hidrolasa de amidas de ácidos grasos (FAAH), que degrada la anandamida, y otra es la monogliceridolipasa (MGL), que degrada el 2-AG (Figura 5). Endocanabinoides y su acción central y periférica Los endocanabinoides presentan la capacidad de ejercer su acción tanto a nivel central como a nivel periférico. Dentro de los principales sitios de localización central donde éstos ejercen sus acciones, se destaca el hipotálamo y el sistema límbico. . A nivel hipotalámico: - La deprivación alimentaria aumenta los niveles de 2-AG 24 h post-deprivación, los cuales se reducen cuando los animales son alimentados, semejante a la estimulación para comer inducida por agonistas CB 1 . - Luego de 12 días de restricción dietaria, el 2-AG baja, al parecer para evitar el incremento del consumo de energía que genera la insuperable falta de comida. - La síntesis de ECB es regulada por leptina, con lo que disminuyen los niveles en ratas normales sin tener efecto en ratas obesas. - Los animales con knock out (KO) génico para receptores CB 1 desarrollan un fenotipo "delgado" toda su vida, lo cual no se consigue FIGURA 2 Estructura química de los endocanabiniodes O O OH NH OH O Anandamida O 2-araquidonoil-glicerol O OH OH O Nh 2 NH OH Virodhamina N-araquidonoil-dopamina OH O Noladin eter OH 10 // EDITORIAL SCIENS

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