Influencia recíproca entre psicofármacos y función tiroidea
Dra. Paula
Dra. Paula Antúnez fiable es la TSH (30). Ocasionalmente, pacientes tratados con levotiroxina que inician tratamiento con CBZ, requieren aumentos en la dosis de la primera (27). El ácido valproico (VPA), que no es inductor enzimático, ejerce otro tipo de acción a nivel tiroideo: promueve la diferenciación en células tiroideas malignas pobremente diferenciadas, y aumenta su capacidad de captar iodo, a la vez que induce su apoptosis. A estos efectos, selectivos sobre células desdiferenciadas, se le está dando utilidad terapéutica en cánceres tiroideos (33). A otros niveles, el ácido valproico, tal vez también a través de la disminución de la unión de T4 a TBG y del aumento del clearance hepático de la hormona, puede reducir los niveles de T4 total y libre, sin afectar los del TSH, pero tiene menor potencial que la carbamazepina de alterar el eje tiroideo (27). En cuanto al uso clínico prolongado de valproato, los resultados han sido controvertidos. En niños con epilepsia no produjo ningún tipo de disfunción tiroidea (34). Por el contrario, otros estudios encontraron que el VPA se asocia a riesgo de hipotiroidismo, incluso más que la CBZ: en niños tratados con VPA, CBZ o ambos simultáneamente, los valores medios de T4, T4 libre, T3 y TBG eran menores que los del grupo control, mientras que presentaban valores de TSH por encima de lo normal 8,2 %, 26 % y 3,6 % de los niños tratados con CBZ, VPA o controles, respectivamente (35). Antipsicóticos La esquizofrenia puede en sí misma afectar el eje tiroideo, siendo el rasgo más característico la elevación de los niveles séricos de T4 durante episodios agudos de esquizofrenia; los niveles de T4 se correlacionan positivamente con la severidad de la enfermedad y con el grado de respuesta clínica al tratamiento con antipsicóticos (36). Además, las disfunciones tiroideas son más frecuentes en pacientes con esquizofrenia, posiblemente debido a una relación genética entre ambos trastornos (37). Por su parte, algunos antipsicóticos se concentran en la glándula tiroides (38) y ejercen múltiples efectos sobre la función tiroidea: - pueden inducir cambios en la captación tiroidea de iodo, en su incorporación a la tiroglobulina, o en la actividad de la tiroperoxidasa, perturbando la síntesis de hormonas tiroideas, lo que conduce a una disminución de sus niveles séricos (28). En otros estudios se ha encontrado mayor captación tiroidea de iodo en pacientes que recibían neurolépticos, pero secundaria a la disminución del clearance renal de ioduro (38), - se ha descripto un aumento de la deiodinación de T4 a T3 o a T3 reversa (RT3) por estimulación de la actividad de deiodinasas, con reducciones en la T4 y aumentos concomitantes de FIGURA 2 Frecuencia de T4 total o libre por debajo del rango normal en mujeres jóvenes tratadas con antiepilépticos (30) 70 60 50 40 30 20 10 0 Carbamazepina 0xcarbamazepina Valproato Controles T3 (28, 39), - los antipsicóticos que afectan sistemas noradrenérgicos o serotonérgicos pueden, por ello, reducir los niveles séricos de T4 o T3 (28), - algunos antipsicóticos (trimeprazina) se han asociado a una disminución en los niveles de TSH (38) o a aumentos de la misma (amisulpirida, flupentixol, haloperidol) (40). El efecto más esperable es el aumento de la TSH, pues la dopamina reduce la síntesis y la liberación de esta hormona, pero depende del balance entre los efectos mediados por diferentes neurotransmisores, y cuáles y en qué proporción son modificados por un determinado antipsicótico (28), - la mayoría de los antipsicóticos pueden producir hiperrespuestas de TSH al TRH (40), pero depende también del balance del efecto sobre diferentes neurotransmisores. Así, algunos como la clorpromazina, alfa-adrenolítico, antiserotonérgico y con baja afinidad por receptores dopaminérgicos, induce hiporrespuesta de TSH al TRH (28), - algunas fenotiazinas pueden inducir hipotiroidismo autoinmune, con incrementos en la expresión de HLA y en la producción de anticuerpos antitiroglobulina o antitiroperoxidasa (41), probablemente como consecuencia de los cambios estructurales intratiroideos inducidos por la presencia de estas drogas dentro de la glándula (28), - con perfenazina se observaron aumentos en la concentración de la TBG, con aumento de la T4 total pero no de la libre (42). Si embargo, todos estos mecanismos son especulativos en humanos, han sido demostrados in vitro o en animales de experimentación (28). Clínicamente, la quetiapina es el antipsicótico que más se ha vinculado con la aparición de cambios en la función tiroidea, específicamente con disminución de los niveles de T4 total, sin cambios en la T4 libre, ni aparición de síntomas de hipotiroidismo, por lo cual no es necesario el monitoreo de la función tiroidea en pacientes que reciben quetiapina, al menos que tengan antecedentes de patología tiroidea (37). Por otro lado, pacientes con compromiso previo de la función tiroidea, por ejemplo pacientes que recibieron yodo radiactivo y reciben tratamiento con quetiapina, pueden desarrollar hipotiroidismo, y deben ser monitorizados (43). Este efecto de la quetiapina posiblemente se deba a la competencia en el metabolismo por la UDP-glucuronosiltransferasa entre hormonas tiroideas y quetiapina (37). Asimismo, los efectos de algunos antipsicóticos sobre la función tiroidea pueden exacerbar disfunciones tiroideas preexistentes, como se ha descripto casos de empeoramiento del hipertiroidismo asociados con el uso de haloperidol; a su vez, un hipertiroidismo subyacente puede precipitar la neurotoxicidad del haloperidol (44). Como los antipsicóticos se administran por largos períodos, sus potenciales efectos perjudiciales sobre la función tiroidea se deben tener presentes (28). Antidepresivos La depresión puede en sí misma afectar el eje tiroideo: muchos pacientes presentan hiporrespuesta de TSH a THR, que en general se normaliza al responder al tratamiento antidepresivo (45), pero esto sería secundario a los cambios en la enfermedad de base y no directamente inducido por las drogas. Asimismo, como las disfunciones tiroideas, incluso la autoinmunidad positiva aislada, se asocia con una mayor prevalencia de depresión (46). La función tiroidea basal, valorada a través de la TSH sérica, 18 // EDITORIAL SCIENS
Psicofarmacología 5:33, agosto 2005 puede predecir la respuesta del paciente al tratamiento con ISRSs: se necesita que esté dentro de valores normales para una óptima respuesta a los antidepresivos. Las concentraciones de hormonas tiroideas decrecen con el tratamiento, pero sin correlación con la mejoría clínica (47). La T3 se ha utilizado para aumentar la respuesta a antidepresivos en depresiones refractarias, y para acortar la latencia de estas drogas. La T3 aumenta la neurotransmisión serotonérgica, lo cual explicaría que la adición de T3 al tratamiento con antidepresivos pudiera mejorar la respuesta terapéutica, aunque no existe consenso en cuanto a este sinergismo (48). La combinación de fluoxetina y T3 indujo la desensibilización de autorreceptores 5-HT 1B en hipotálamo, que sería un posible mecanismo del sinergismo en la neurotransmisión serotonérgica (49). Alteraciones en la expresión selectiva de ciertos genes respondedores a T3 en el tejido cerebral, observado en ratas cuando se coadministran T3 y amitriptilina, podría ser otro mecanismo que explique la potenciación terapéutica de los antidepresivos con T3 (50). Se han descripto numerosas acciones de los antidepresivos sobre el metabolismo y acciones de las hormonas tiroideas, así como sobre el eje HHT, pero en general no son universales, son de poca magnitud, y en algunos casos contradictorios; en general no tienen relevancia clínica, salvo en casos puntuales. En cuanto a los efectos sobre el metabolismo y acciones de las hormonas tiroideas, cabe mencionar: - significativa reducción de un 11,2% en los niveles de T4 durante el tratamiento con 20 mg de paroxetina en 25 pacientes severamente deprimidos (51), - una dosis aguda de desmetilimipramina inhibe la recaptación cerebral de T3, pero no de T4 en ratas hipertiroideas, lo cual podría potenciar los efectos de T3 y explicaría la mayor efectividad de las asociaciones de antidepresivos con T3 que con T4 (52), - la desipramina puede aumentar levemente TSH, T4 y T3, por mecanismos no claros, o bien reducir TSH sin alterar T4 y T3 (53), - la imipramina, la clorimipramina y la misma desimipramina pueden reducir T4 y T3, probablemente por formación de un complejo dentro de la tiroides entre el ioduro molecular y las drogas o sus metabolitos, que reduce la incorporación del ion a la tiroglobulina, o bien por inhibir la actividad global de la tiroperoxidasa (28), - algunos antidepresivos, puntualmente (desimipramina) han aumentado la actividad de ciertas desiodinasas en estudios experimentales, lo cual podría conducir a aumentos en la T3 y reducciones en la T4 (28). Respecto a los efectos de los antidepresivos sobre el eje HHT, se ha descripto: - con antidepresivos que modifican la neurotransmisión dopaminérgica o noradrenérgica, como desimipramina o maprotilina, se observaron ligeras disminuciones en la T4 (54), - con antidepresivos con importante actividad serotonérgica, como clorimipramina o fluoxetina, se observaron ligeras disminuciones en la T3 (55). Benzodiazepinas Han sido descriptos varios efectos de las benzodiazepinas sobre el eje hipotálamo-hipófiso-tiroideo: - el GABA inhibe la secreción de TSH, actuando sobre el hipotálamo, por lo cual las benzodiazepinas podrían potenciar este efecto; los tirotropos carecen de receptores GABA (56), - las benzodiazepinas podrían reducir la unión de la T3 con sus receptores nucleares (57), - el diazepam reduce la densidad de receptores nucleares de T3 en cerebros de ratas (58), - las benzodiazepinas reducen el ingreso de hormonas tiroideas a varios tipos celulares, probablemente al interactuar con la proteína transportadora de iodotironinas, bloqueando la captación de las hormonas (59), - el diazepam en modelos animales previene el aumento en la liberación de TSH inducido por el frío (60), - el clobazam induce oncogénesis tiroidea (en ratas) (61). A pesar de estas múltiples acciones observadas a nivel experimental, no se ha descripto ningún efecto de importancia clínica de las benzodiazepinas en relación a la función tiroidea. En cuanto al metabolismo de las hormonas tiroideas, el diazepam desplaza a la T4 de su unión a proteínas y puede aumentar transitoriamente la concentración de T4 libre, efecto que no tiene importancia clínica, pero que debe ser tenido en cuenta al evaluar los resultados de su determinación. Influencia de las hormonas tiroideas sobre parámetros farmacológicos de los psicofármacos Si bien es de relativa importancia, se ha descripto que ocasionalmente las disfunciones tiroideas pueden afectar ciertos parámetros farmacológicos de algunos psicofármacos: - Animales hipotiroideos expuestos a benzodiazepinas muestran mayor excitabilidad (menor efecto ansiolítico), probablemente debido a que presentan una reducción en la unión a receptores de benzodiazepinas en la amígdala medial (24%) (62), ya que las hormonas tiroideas modularían la actividad del complejo receptorial GABA A en el cerebro (63). El aumento de receptores a benzodiazepinas en cerebros de animales hipertiroideos sería un mecanismo compensador para contrarrestar la ansiedad producida por el hipertiroidismo (64). Sin embargo, también se ha hallado disminución de receptores a benzodiazepinas en animales hipertiroideos, lo que explicaría la ansiedad presente en el hipertiroidismo (65). - La aparición de una disfunción tiroidea, hipo o hiper, en un paciente tratado con litio, lo predispone más al desarrollo de neurotoxicidad por este psicofármaco (66). Por su parte, la alteración de la función tubular renal causada por el hipertiroidismo severo puede causar retención de litio y toxicidad sistémica (11). Conclusiones Ciertos psicofármacos muy utilizados, especialmente el litio y también algunos antidepresivos, algunos antiepilépticos y algunos antipsicóticos, pueden ejercer efectos deletéreos sobre la tiroides, a través de diferentes mecanismos. Pueden afectar la tiroides de manera directa, o interferir con el eje HHT debido a sus acciones sobre neurotransmisores. Inclusive se ha descripto que las fenotiazinas y el litio pueden inducir autoinmunidad tiroidea. Por la alta frecuencia de aparición de alteraciones, se recomienda evaluar la función tiroidea basal y periódicamente a los pacientes que van a recibir litio y, en el caso de los otros psicofármacos, si tienen antecedentes personales o familiares de patología tiroidea, o si durante el tratamiento presentan síntomas sugestivos de disfunción tiroidea. EDITORIAL SCIENS // 19
