Psicofarmacología 5:35, Diciembre2005 Introducción Los trastornos del estado de ánimo, ansiedad, stress y depresión, poseen características especiales en su fisiopatología, en tanto resultan de cambios plásticos generados en el Sistema Nervioso Central (SNC) por su interacción con el cuerpo y el entorno. Como parte de las conductas adaptativas, emergen pues, de la interacción bidireccional entre el SNC, el cuerpo y el entorno. El procesamiento emocional es clave en esta interacción, ya que permite al individuo sensar, reconocer la valencia e internalizar las situaciones benéficas o deletéreas (que pueden generarle daño o beneficio) provenientes de un entorno esencialmente cambiante. Por ello, las emociones generan cambios alostáticos (1) que conducen, en situaciones normales, a modificar los procesos homeostáticos vinculados al procesamiento de dichas emociones, que son llamadas por Craig (2) emociones homeostáticas, como el dolor, la alimentación, la ingesta líquida, la temperatura, el sexo, las conductas maternantes, etcétera. Cuando el proceso adaptativo y su elaboración psicológica no encuentran salida, esto es, el individuo es incapaz de afrontar la carga alostática (uncoping) se produce el stress y, a largo plazo, FIGURA 1 emerge la depresión como la incapacidad de un sistema a adaptarse, generándose una nueva plasticidad que inhibe la acción con sus conductas relacionadas (3). Por ello, la depresión debe entenderse como un padecimiento que involucra la mayor parte de las funciones del cerebro (emocional, cognitiva y motora) y en sus dos salidas, la mente y el cuerpo. Las drogas antidepresivas tienden a corregir, en un proceso que involucra un período de latencia largo, los cambios funcionales y sus correlatos estructurales, involucrando la neurogénesis, la neuritogénesis y el incremento de la conectividad sináptica, remodelando los circuitos afectados y adaptándolos al proceso de recuperación en un modo dependiente de actividad. Este es el sustrato del concepto de la hipótesis de redes en depresión, del que extraemos y ampliamos muchos de los conceptos publicados en dicho artículo de opinión (4). Los tres principales niveles de acción (5) fueron sucesivamente involucrados en la fisiopatología de la depresión, el nivel molecular con la hipótesis aminérgica, el procesamiento en sistemas de señalización intracelulares en las hipótesis químicas o moleculares de la depresión (6) y el procesamiento de la información por las redes neurales en la moderna hipótesis de redes. Hipótesis aminérgica de la depresión "Los trastornos del estado de ánimo son causados por una deficiencia en los niveles de serotonina o noradrenalina en los sitios receptores a dichas aminas que median sus acciones y efectos" (4). En la figura 1, se esquematiza el funcionamiento de una terminal aminérgica, siendo en condiciones normales (Figura 1a) los neurotransmisores (NT) liberados, luego fijados a los sitios receptores de la neurona post-sináptica para concluir el proceso con la recaptación del NT, su eventual metabolismo o su difusión fuera del espacio sináptico. En la depresión (Figura 1b) una disminuida liberación de NT lleva a una baja concentración del mismo en la biofase, lo que genera el estado de ánimo depresivo. Luego del tratamiento con inhibidores de la recaptación neuronal (Figura 1c) se incrementa la concentración del NT, con lo que se recupera el estado afectivo. Modificado de Castrén E. Is mood chemistry? Nat Rev Neurosci 2005;6(3):241-6. Hipótesis químicas (moleculares) de la depresión Estas hipótesis presumen que los estados depresivos del ánimo son producidos por cambios a largo término en la producción o actividad de moléculas en el cerebro y que los antidepresivos se contraponen a estos cambios moleculares (6). Sobre esta base se buscan (vía técnicas de ADN microarrays) genes up o down-regulados en la depresión o por tratamientos antidepresivos, que codifican moléculas que puedan ser usadas como blancos (targets) para el desarrollo de nuevas drogas antidepresivas. En la figura 2 se esquematizan algunas de las complejas vías involucradas en los procesos de resiliencia celular y neuroplasticidad, su relación con la depresión y los sitios de acción de los antidepresivos. Así, los factores neurotróficos (BDNF o Brain Derived Neurotrophic Factor) inducen, vía CREB, la síntesis de la proteína antiapoptótica Bcl-2 (la cual, se incrementa con la administración de litio), siendo a su vez estos factores neurotróficos producto de la señalización por aminas, en particular la serotonina (5-HT), y tienden a neutralizar los eventos dañinos generados en la vía Akt (BAD y BclX), disminuyendo la producción de radicales libres del oxígeno (ROS) generados vía citocromo C y otros mecanismos. El receptor a glucocorticoides (GR) activado en EDITORIAL SCIENS // 09
Dr. Luis María Zieher exceso y por períodos prolongados de tiempo en la respuesta al stress, disminuye la capacidad energética celular vía proteínas BAG. El litio favorece la neuroplasticidad al inhibir la enzima GSK3, constitutivamente activada. Los receptores glutamatérgicos NMDA inducen daño celular a través del incremento de Ca 2+ (excitotoxicidad). Finalmente en la parte inferior de la figura 2, se señalan los factores extracelulares, tanto provenientes del cuerpo como del entorno, que llevan a la falla de la señal neuroplástica, factores genéticos y del neurodesarrollo, como la programación temprana del eje HPA, la repetición de los episodios depresivos, la progresión de las enfermedades generales (por ejemplo, diabetes, cáncer, entre otras) y la insuficiencia vascular en el cerebro. Hipótesis de redes (network hypothesis) (4) Esta nueva hipótesis propone que los problemas de comunicación intercelular dependientes de actividad deben subyacer a la depresión y que los antidepresivos actúan mejorando el procesamiento de la información en las redes neuronales afectadas. Esta hipótesis se basa en un concepto (derivado de la teoría de niveles) según el cual el rol principal del SNC no es manipular compuestos químicos, sino almacenar y procesar información. Dice Carlsson (Conferencia Nobel 2000): "Debe ser reconocido FIGURA 2 que el cerebro no es una fábrica química, sino una extremadamente compleja máquina de supervivencia" (7). Si bien los neurotransmisores son cruciales para transferir información entre neuronas, la información en el cerebro no se almacena en forma química, sino que es el resultado de complejas interacciones de las neuronas que conforman las redes neuronales. Estas redes se desarrollan a través de interacciones con el entorno y la estructura neuronal (y sus neurotransmisores) son constantemente redefinidos por procesos de plasticidad sináptica dependiente de actividad para procesar y almacenar de manera óptima la información relevante. En la figura 3a, se esquematizan las redes de un cerebro normal, donde la información es procesada por redes neurales parcialmente superpuestas. En la figura 3b, la depresión afecta neuronas o sus proyecciones dendríticas y axonales, por lo que el sistema no funciona adecuadamente. El aumento de la conectividad en las redes neurales producido por los antidepresivos al inicio del tratamiento, incrementa los contactos sinápticos, reparando la estructura y gatillando el efecto inicial (Figura 3c). En la figura 3d, la "poda" de sinapsis dependiente de actividad, elimina y estabiliza sólo las sinapsis activas en las redes involucradas en el procesamiento central, por lo que mejora el cociente Modificado de Castrén E. Is mood chemistry? Nat Rev Neurosci 2005;6(3):241-6. 10 // EDITORIAL SCIENS
