Inflamación y aterogénesis: vínculos fisiopatológicos y dianas terapéuticas
farmacología
farmacología cardiovascular 36 | Noviembrede2016 minal quinasa) pertenece a la familia de las MAP (Mytogen activator and proliferator) quinasas, y es activada por ácidos grasos libres, TNF-a, así como por estrés del retículo endoplasmático. Por otro lado, el IKkB (quinasa inhibidora del IκB) además de producir la fosforilación inhibitoria de IRS-1, fosforila inhibitoriamente al IκB, permitiendo la acción del NFkB, que induce la expresión de TNF-a, IL-1 e IL-6. Finalmente, la PKCθ (proteína quinasa C theta) presenta una expresión inducida durante la hiperlipemia mediante el DAG (diacilglicerol) y el AcilCoA. Además de los ácidos grasos libres y el TNF-a, ciertas hormonas tendrían la capacidad de inducir estas quinasas y, de esta manera generar insulinorresistencia. Entre ellas podemos nombrar al lactógeno placentario, la prolactina, la somatotrofina (GH) y, la leptina (todas ellas con estructura similar, de tipo citoquina dimérica), también la resistina, la progesterona y los glucocorticoides. El tejido adiposo es fuente de marcadores inflamatorios, tales como el TNF-a (responsable de insulinorresistencia), el PAI- 1 (proaterosclerótico), la leptina (estimula el sistema inmune y eleva la presión arterial), las IL-1 y 6 (inducen a nivel hepático a los reactantes de fase aguda como el fibrinógeno y la proteína C reactiva, marcadores de riesgo cardiovascular), y el angiotensinógeno. Por ello, el tejido adiposo es clave en la fisiopatología del síndrome metabólico y del vínculo inflamación-insulinorresistencia-aterogénesis. Evidencias de la presencia de inflamación en el síndrome coronario agudo Infiltrados inflamatorios en las coronarias Un estudio relevante fue realizado en Argentina, donde se evaluaron por necropsia todas las arterias coronarias de 58 pacientes que habían fallecido en dicho centro por un infarto agudo de miocardio. Los autores describen que en las arterias no relacionadas con el infarto se observaron tanto accidentes de placa como infiltrados inflamatorios. Se observaron en diversos estudios la presencia fundamentalmente de linfocitos T activados, pero también neutrófilos y macrófagos. Microorganismos en las placas Se han descripto previamente, en reportes de casos y series pequeñas, la presencia de bacilos gram negativos, chlamydias, bacterias de la cavidad bucal, así como anticuerpos en sangre elevados de citomegalovirus. Sin embargo, en la actualidad no se reconoce un único microorganismo como el responsable de todos los eventos cardiovasculares, ni se acepta que todos los accidentes de placa sean provocados por bacterias o virus. Termografía de la placa coronaria Su fundamento es el mencionado previamente, la aterosclerosis se acompaña de inflamación: las placas vulnerables presentan incremento en la actividad macrofágica con aumento del metabolismo e inflamación. Los macrófagos activados podrían producir energía térmica, detectable con técnicas como la termografía infrarroja o por termistor. En un estudio en pacientes con eventos coronarios agudos se detectó una temperatura basal 1.5°c mayor que en las arterias coronarias sanas. Dianas terapéuticas en la relación inflamación-aterosclerosis Se desarrollan en este segmento los fármacos dirigidos a modular la inflamación en pacientes que tuvieron eventos CV (Tabla 1). Antibióticos Fueron evaluados diferentes esquemas antibióticos para la prevención primaria o secundaria, principalmente de eventos coronarios. Los ensayos clínicos se desarrollaron luego de la aparición de estudios que demostraron la presencia de chlamydias en las placas coronarias. Uno de ellos fue la roxitromicina (estudio ROXIS, Lancet 2005) y el otro fue el ACADEMIC (con azitromicina, Circulation 1999), presentando resultados desalentadores en ambos casos. Vacunas dirigidas a gérmenes patógenos Como se describió previamente, las infecciones respiratorias por virus o bacterias provocan activación de la cascada inflamatoria, predisponiendo a los accidentes de placa y la trombosis. Es por ello que se han diseñado ensayos clínicos, que demostraron la eficacia de la vacuna antigripal y de la vacuna antineumocócica no solo en la reducción de infecciones sino de nuevos eventos cardiovasculares. Con la vacunación antigripal, tres estudios relevantes fueron publicados: FLUVACS, FLUCAD, y el de phrommintikul, con resultados positivos en cuanto a reducción de recurrencia isquémica en pacientes con enfermedad coronaria. Por su parte, estudios pequeños con la vacuna antineumocócica demostraron reducción de eventos, y finalmente la doble vacunación (antigripal y antineumocóccica) se asoció con reducción de la mortalidad, de las hospitalizaciones y de todos los eventos isquémicos en una cohorte grandede adultos > 65 años en Hong Kong (Hung y col). Inmunomoduladores y vacunas Se describen a continuación todos los tratamientos evaluados para modular la respuesta inflamatoria como mecanismo de reducción de eventos cardiovasculares: • AINES y corticoides: se utilizaron a dosis altas en pacientes con enfermedades reumatológicas. Si bien provocan reducción de los marcadores inflamatorios, no se pudo demostrar un claro beneficio en la reducción de eventos cardiovasculares por el incremento en los sangrados, principalmente a nivel gastrointestinal. Por otro lado, el efecto dañino sobre la circulación renal, con inhibición de prostaglandinas y desarrollo de hipertensión, predisponen a la aparición de eventos. Las dosis de aspirina recomendadas en la actualidad para prevenir eventos cardiovasculares en pacientes en riesgo son muy bajas, entre 75 y 200 mg al día, pero esas dosis no son “antiinflamatorias” pero sí “antitrombóticas”, ya que logran inhibir totalmente a las ciclooxigenasa plaquetaria (en la circulación portal), y la cantidad de ácido acetilsalicílico que atraviesa el hígado y llega a cumplir funciones sistémicas es ínfima. • Metotrexato: a bajas dosis presenta efecto inmunosupresor, mediante el receptor de adenosina A2a, el incremento de los niveles de AMPcíclico, y la supresión de la proliferación de linfocitos T. Además, reduce la expresión de diversas proteínas Editorial Sciens | 7
Tabla 1 Veliflapon Montelukast Terutroban Varespladib Darapladib Estatinas MLN1202 ustekinumab y briakinumab Canakinumab Infliximab y Adalimumab Etanercept Allopurinol Colchicina Metotrexato Sirolimus, Everolimus, Zotarolimus Inhibe la proteína activadora de lipooxigenasa Inhibe al receptor tipo 1 de leucotrienos. Inhibe al receptor de tromboxanos. Inhibide a la fosfolipasa A2 soluble (aumentó el riesgo de eventos). Inhibe a la fosfolipasa A2 unida a lipoproteínas (Lp-PLA2), efectos neutrales. Inhiben a la HMG-CoA reductasa. Anticuerpo monoclonal que bloquea la unión de MCP-1 al receptor de monocitos CCR-2. Anticuerpos monoclonales anti subunidad p40 de la IL-12 y 23. Anticuerpo monoclonal neutralizante de la IL-1. Anticuerpos monoclonales anti TNF. Bloquea el receptor de TNF. Inhibe la xantino oxidasa. Inhibe polimerización de microtúbulos. Antagonista del ácido fólico. Suprime linfocitos T, metaloproteasas de matriz y liberación de citoquinas. Suprimen linfocitos T. Administrados en los stents coronarios. de adhesión, de ciclooxigenasas y lipooxigenasas, y modula la expresión citoquinas y metaloproteasas de la matriz extracelular. La información acerca de sus efectos cardiovasculares es retrospectiva y proviene de pacientes en tratamiento por artritis reumatoide, donde el metotrexato se asoció con una reducción significativa de eventos cardiovasculares, de infarto de miocardio y de mortalidad de causa cardiaca. Se encuentra en desarrollo un ensayo clínico para evaluar la eficacia de este fármaco en reducir eventos en pacientes diabéticos o con síndrome metabólico. • Colchicina: se utiliza en patologías inflamatorias como la pericarditis y la gota. Al inhibir la polimerización de los microtúbulos, reduce la fosforilación de tirosina y la síntesis de leucotrieno B4. La inhibición de la inflamación macrofágica provocada por cristales y de la secreción de IL-1B fueron los fundamentos para evaluar su papel como agente antiaterogénico. En estudios retrospectivos en pacientes con gota se había demostrado una reducción de eventos, y un ensayo clínico que utilizó dosis bajas de colchicina (0.5 mg / d) demostró reducción del riesgo relativo de eventos cardiovasculares de un 77%, pero se observó una gran tasa de efectos adversos. • Allopurinol: se propuso su utilización dado que la xantinooxidasa produce especies reactivas del oxígeno con potencial aterogénico, y se demostró una reducción de eventos en ciertos estudios, sin embargo sus acciones a nivel cardiaco dificultan la comprensión acerca de su rol como antiinflamatorio. • Inhibición del TNF: se utilizan antagonistas TNF en diversas patologías reumatológicas. Los anticuerpos humanizados son el infliximab y el adalimumab, mientras que la proteína de fusión etanercept bloquea al receptor de TNF. Aún se encuentra bajo evaluación el papel de estos agentes biológicos en la reducción de eventos. • Inhibición de la IL-1: se utilizan anticuerpos monoclonales neutralizantes de la IL-1 en otras patologías (canakinumab), y actualmente se encuentra en evaluación en un ensayo clínico a gran escala para analizar si reduce eventos cardiovasculares, ya que en estudios clínicos pequeños había demostrado reducir los niveles de PCR y de otros marcadores inflamatorios. • Inhibición de la IL-12: la subunidad p40 de la IL-12 es compartida con la IL-23, y su rol biológico es la diferenciación de linfocitos hacia T helper 1 o T helper 17. Los anticuerpos monoclonales ustekinumab y briakinumab se dirigen específicamente a la subunidad p40 y demostraron beneficios en pacientes con psoriasis. El uso de dichos agentes se asoció con efectos neutrales a negativos en la tasa de eventos cardiovasculares. • Quimioquinas: la proteína quimiotáctica de monocitos MCP-1 es responsable del pasaje de los monocitos a las lesiones ateroscleróticas, mediante la unión al receptor CCR- 2. Se desarrolló un anticuerpo monoclonal que bloquea la unión proteína receptor, y demostró reducir los niveles de PCR en modelos murinos. • Inhibidores de las fosfolipasas: la fosfolipasa A2 secretada o soluble provoca hidrólisis de la fosfatidilcolina de las LDL. Un antagonista de las mismas, el varespladib, demostró reducción de LDL y de parámetros inflamatorios, pero un ensayo clínico aleatorizado en pacientes con síndromes coronarios agudos tuvo que interrumpirse por el aumento de eventos. La fosfolipasa A2 unida a lipoproteínas (LpPLA2) es un marcador de riesgo cardiovascular, y un antagonista llamado darapladib no demostró beneficios clínicos. • Antagonistas de leucotrienos: fueron evaluados los antagonistas de receptores y de diversos mediadores, con efectos antiinflamatorios pero sin resultados concretos antiaterogénicos. • Moduladores de la señalización de la MAPK: dilmapimod y losmapimod son antagonistas de la p38-MAPKinasa, que es uno de los efectores nucleares de las interleuqinas 1 y 6 y del TNF, así como de las prostaglandinas. Se encuentran bajo investigación. • Inhibición de fosfodiesterasas: bloquear la hidrólisis del AMPc o del GMPc podría presentar efectos antiinflamatorios beneficiosos. El cilostazol bloquea la fosfodiesterasa 3 y demostró efectos antiinflamatorios y retraso en la reestenosis en pacientes con enfermedad vascular periférica. El roflumi- 8 | Editorial Sciens
