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37 - P Forcada - Marzo 2017

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Endotelio y prevención cardiovascular: de la célula a la prevención integral del paciente

farmacología

farmacología cardiovascular 37 | Marzo de 2017 en reconocimiento a sus múltiples funciones biológicas, entre las cuales muchas son mediadoras endoteliales (3, 4). Desde entonces el endotelio ha sido sujeto de investigación básica y clínica intensiva y al cabo de medio siglo si bien se conoce bastante de su funcionamiento e importancia biológica (es el primer órgano neuroendocrino en tamaño y función de nuestro organismo) no se ha establecido clínicamente el valor de la detección de la disfunción endotelial y las medidas terapéuticas dirigidas al endotelio que puedan repercutir favorablemente sobre la función vascular y la enfermedad aterosclerótica. Estructura y función de la célula endotelial: conceptos de esqueleto celular, cilios, clones y otros La célula endotelial es muy diferente según el territorio vascular, sean arterias, venas o capilares, o el órgano del que se trate, siendo muy diferentes el del capilar del hígado, del riñón, del corazón o del cerebro. Por eso el concepto de clones, con características específicas según el órgano y función. Sin embargo, si se trasplanta una célula endotelial de un órgano a otro, ésta cambia su estructura y funciones según las células vecinas. Esencialmente la célula endotelial es una célula aplanada que recubre la superficie vascular, pero difieren en el tipo de uniones entre ellas, según el requerimiento de selectividad para el tipo de moléculas a filtrar u otras funciones más específicas como el transporte selectivo de macromoléculas. Incluso, entre las uniones, pueden pasar elementos formes de la sangre como los monocitos que una vez reconocidos y ya transformados en macrófagos, participan en procesos inmunoinflamatorios junto a ciertos tipos de linfocitos y células helper. Los factores derivados de endotelio difieren también según territorio, siendo importante por ejemplo en el cerebro el óxido nítrico, en el miocardio el factor de hiperpolarización y en otros territorios la prostaciclina. Dado que la célula endotelial debe adaptar la estructura vascular a las condiciones de carga, está diseñada con un esqueleto y receptores a la deformación por la presión y el flujo que transducen las señales a los sistemas subcelulares que procesaran las respuestas. El estrés de cizalla o shear stress deforma a la célula endotelial y con ello el esqueleto celular y esto se traduce en mayor o menor respuesta vasorelajadora. También las células endoteliales tienen cilios, que les permiten sensar el sentido del flujo sanguíneo y son tan sensibles, que si este se invierte, también lo hace la función endotelial. Están conectados y son partes del citoesqueleto y de la cubierta externa de la célula conocida como cavéolas (cavernas) una intrincada superficie tunelizada por fuera de la membrana citoplasmática, pero íntimamente relacionada con ella y donde se encuentran muchos receptores específicos. Tal es la sensibilidad de estos órganos que en las áreas donde el flujo es reverso, o el endotelio produce menos factores vasorelajadores (2). Finalmente, el endotelio también produce mediadores de vasoconstricción y vasoproliferación, pro trombóticos o anti trombóticos, que responden, según corresponda, en caso de daño vascular, contracción de volumen o sobrecarga hipertensiva. Por lo tanto, juega un papel central en la vasomoción, la reparación de los vasos y es el arquitecto de las modificaciones de la estructura vascular, conocido como remodelado vascular. Es importante destacar que es capaz de procesar y responder a distintos tipos de noxas, condiciones hemodinámicas o estímulos neurohormonales (5) (Figuras 2 y 3). Figura 1 Endotelio normal con la superficie sin agregados ni adherencias. Endotelio enfermo posisquemia y reperfusión con intenso agregado de plaquetas, glóbulos blancos y glóbulos rojos. Adaptado de cita: Boulanger C.M., Vanhoutte P.M.: The Endothelium: A Pivotal Role in Health and Cardiovascular Disease. Ed. Servier International. 1994. Curbevoie. Paris. Francia. Editorial Sciens | 5

¿Para qué sirve el endotelio? Conceptos de fisiología del endotelio: un transductor polimodal bifásico. Un órgano transdimensional y transdisciplinario. La célula endotelial es una célula altamente especializada y con un intenso metabolismo. Podría definirse como un “transductor polimodal bifásico” ya que puede procesar múltiples tipos de estímulos y puede responder en forma binaria, (“estímulo o inhibición” o “bloqueo o facilitación”) de acuerdo con el estado de salud endotelial, generar respuestas en salud (fisiológicas) y en enfermedad (anómalas). Al tratarse de células multifuncionales, sumamente complejas y sofisticadas, provistas de un sistema inteligente de sensado y procesamiento, el abanico de posibilidades diagnósticas y terapéuticas es infinito y muy variable según la situación clínica y el estado del endotelio. Esencialmente estos procesos consisten en estímulos que afectan el endotelio, desde la luz vascular o desde la pared y este responde con diferentes mediadores conocidos como factores “derivados de endotelio” sean vasoconstrictores (endotelina, prostaglandina E2) o vasorelajadores (ON, prostaciclina, factor de hiperpolarización, etc.), protrombóticos (tombomodulina, PCR, PAI etc.) o antitrombóticos (antitrombina, tPA, etc) (5). En estado de salud del endotelio estos mediadores propenden a restaurar la homeostasis, pero por el contrario, si está enfermo, paradójicamente pueden agravar la situación. Por ejemplo, si el estímulo es hipertensión, la sobrecarga mecánica deforma la célula endotelial y entonces la respuesta es la liberación de factores vasorelajadores, como óxido nítrico, prostaciclina u otros que relajan la media muscular y disminuyen la tensión de pared. Si la célula endotelial está enferma responde con menos factores vasorelajadores o incluso con vasoconstrictores como la endotelina u otras prostaciclinas vasoconstrictoras (Figuras 2 y 3). Esta situación puede repetirse en las demás vías en las que está involucrado el endotelio como la regulación de la coagulación y trombosis o los mecanismos inmunoinflamatorios (6). Tan potente es su poder de amplificación, que el endotelio estaría involucrado en las respuestas inflamatorias generalizadas posbomba o en ciertas sepsis, con una vasoplejia generalizada, y en los casos más graves, refractaria a las medidas terapéuticas más enérgicas. Por otro lado, la disfunción focal juega un papel fundamental en el desarrollo y complicación de las lesiones ateroscleróticas, en especial porque el endotelio puede alterarse puntualmente en el área comprometida por el proceso aterosclerótico, mientras funciona normalmente en otras regiones (2, 5, 7). Conceptos de clínica: el endotelio y el continuo cardiovascular. Un órgano involucrado en toda la patología cardiovascular y muchas veces ignorado Por todo lo descripto más adelante, el endotelio está involucrado en el continuo cardiovascular desde su comienzo, por su papel crucial en la defensa contra los factores de riesgo cardiovascular, en el desarrollo y complicación de las lesiones ateroscleróticas, es decir, en el evento y luego de la complicación, en las fases finales como la insuficiencia cardiaca siendo uno de los efectores más importantes de los mecanismos neurohormonales, regulando la perfusión territo- Figura 2 Esquema de los receptores y vías del endotelio para producir factores de vasorelajación Ref: Vías efectoras y mecanismos involucrados en la vasorelajación dependiente de endotelio. Adaptado de cita: Boulanger C.M., Vanhoutte P.M.: The Endothelium : A Pivotal Role in Health and Cardiovascular Disease. Ed. Servier International. 1994. Curbevoie. Paris. Francia. 6 | Editorial Sciens

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