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37 - V Barel - Abril 2006

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Actualización del manejo terapéutico del Trastorno Obsesivo Compulsivo

Psicofarmacología

Psicofarmacología 6:37, Abril 2006 Introducción Los primeros psicofármacos utilizados que mostraron eficacia en el tratamiento del Trastorno Obsesivo Compulsivo (TOC) fueron los antidepresivos, si bien también demostraron una diversa variedad de efectos adversos. Es por esto, que con el advenimiento de los Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina (ISRS), disminuyó la incidencia de efectos adversos logrando la misma eficacia terapéutica y la mayor adherencia al tratamiento administrado. Sin embargo, los antidepresivos que se emplean en el tratamiento del TOC se utilizan, a diferencia de otras patologías como la depresión, en dosis elevadas y que en numerosas situaciones llegan a ser las máximas y por un lapso de tiempo no menor a 12 semanas (1). Los fármacos de primera línea utilizados actualmente en el tratamiento en el TOC son los antidepresivos pertenecientes a la Clase II o Bloqueantes selectivos de la recaptación neuronal tipo I. Son selectivos dado que no utilizan otros mecanismos de acción adicionales relacionado con el efecto antidepresivo. Dentro de esta clase, se encuentra: . el subtipo II A que corresponde a los bloqueantes no selectivos con alta incidencia de efectos adversos y dentro del cual el mayor exponente son los Antidepresivos Tricíclicos (ATC). Estos fármacos son no selectivos en su mecanismo de acción ya que actúan bloqueando la recaptación neuronal tipo I noradrenérgica y serotonérgica. . el subtipo II B se corresponde a los bloqueantes relativamente selectivos con baja incidencia de efectos adversos y dentro del cual el mayor exponente son los Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina o ISRS (por ejemplo, la fluoxetina, la sertralina, la paroxetina, la fluvoxamina y el citalopram). Su relativa selectividad se debe a que actúan preferentemente sobre la recaptación neuronal tipo I serotonérgica (2). Tanto los antidepresivos inhibidores de la recaptación de serotonina (IRS) como la psicoterapia, provocarían cambios en el funcionamiento anormal de los circuitos cortico-estriotálamo-corticales, permitiendo que se ejerciten y fortalezcan las vías dorsolaterales implicadas en las rutinas conductuales características de la enfermedad, favoreciendo una dominancia de la vía indirecta sobre la directa del sistema corticoestriatal. Por lo tanto, el empleo de IRS disminuiría la actividad del sistema ventro medial de los ganglios basales, que se encuentra incrementado en el TOC. Además, los IRS producen modificaciones en los receptores 5HT 2 como así también en la secreción de dopamina (DA) en los ganglios basales y de esta forma disminuyen el tono de la vía directa en el sistema ventromedial que se encuentra aumentado en el TOC (Figura 1) (4, 5). FIGURA 1 Antidepresivos Tricíclicos La clorimipramina es un ATC, que ha sido utilizada ampliamente para el tratamiento de la depresión desde hace 30 años. En el Trastorno Obsesivo Compulsivo comenzó a utilizarse a fines de la década de 1980 (7) y por aquel entonces, su eficacia para el TOC era discutida ya que los pacientes habitualmente cursaban concomitantemente con depresión. Posteriormente se demostró su eficacia como "anti TOC", independientemente de su efecto antidepresivo. Actualmente se sugiere que su eficacia es comparativamente igual a los ISRS. Mecanismo de acción El principal mecanismo de acción de los Antidepresivos Tricíclicos es el bloqueo de la captación neuronal de serotonina (de mayor afinidad para el grupo de las aminas terciarias) y de noradrenalina (de mayor afinidad para el grupo de las aminas secundarias). El mecanismo de acción se traduce en eventos tempranos que incluyen el aumento de la concentración del neurotransmisor en el espacio sináptico, y la disminución del recambio y de la frecuencia de descarga del neurotransmisor en los núcleos del tronco encefálico. Los ATC presentan la capacidad de bloquear los receptores muscarínicos, los α 1 y α 2 adrenérgicos, los histaminérgicos tipo H 1 y los canales de sodio. La resultante del bloqueo de estos canales y de las diversas poblaciones de receptores es el desarrollo de la alta incidencia de efectos adversos que presenta este grupo de psicofármacos. La administración crónica de ATC, además de producir cambios en diversos receptores del Sistema Nervioso Central (SNC), modularía la disponibilidad de los receptores a glucocorticoides, la producción de factores neurotróficos y la expresión génica de la proteína G, aumentando los niveles de AMPc y la fosforilación del elemento de respuesta unido al AMPc (CREB), el cual se unirá al CRE, modulando la transcripción de proteínas. Es así que, luego de 12 a 21 días de administración continua de ATC, se generaría la activación de genes y el aumento de la expresión de factores de crecimiento en el SNC, que podrían estar involucrados en el efecto terapéutico antidepresivo (2). Efectos adversos Las aminas terciarias presentan en general más efectos secundarios comparados con las aminas secundarias. Los efectos adversos derivan del bloqueo de diferentes tipos de receptores (Tabla 1). TABLA 1 Efectos adversos observados con la administración de Antidepresivos Tricíclicos (ATC), derivados del bloqueo de diferentes tipos de receptores Bloqueo de receptores muscarínicos Puede provocar visión borrosa, trastornos en la acomodación, aumento de la presión intraocular, sequedad bucal, taquicardia sinusal, enlentecimiento gástrico, constipación, retención urinaria, alteraciones en la eyaculación y/o anorgasmia y disfunción cognitiva. Bloqueo Alfa 1 adrenérgico (a 1 ) Puede potenciar el efecto antihipertensivo producido por fármacos antihipertensivos (por ejemplo, el prazosin) e inducir hipotensión postural, taquicardia refleja y sedación. Bloqueo Alfa 2 adrenérgico (a 2 ) Puede bloquear los efectos antihipertensivos de ciertos fármacos como la clonidina y la alfa-metildopa. Los ISRS disminuirían el tono en el sistema ventral, mientras que la psicoterapia podría aumentar la actividad en el sistema dorsal, reestableciendo de esta forma el balance entre ambas vías Modificado de: Baxter LR. Functional imaging of brain systems mediating obsessive-compulsive disorder. En: Charney DS, Nestler EJ, Bunney BS editors. Neurobiology of Mental Illness. 1 ed. USA: Oxford University Press 1999; pp 534- 547. Bloqueo histaminérgico (H 1 ) Puede inducir sedación excesiva y aumento de peso. Los ATC pueden producir efectos estimulantes del SNC ya que se han descripto casos de viraje a la manía, activación de síntomas psicóticos, activación psicomotriz global, cambios EDITORIAL SCIENS // 19

Dra. Victoria Barel en el electroencefalograma (EEG) y sobrestimulación y crisis convulsivas a dosis altas. También se ha descripto el desarrollo de síndrome confusional en situaciones de toxicidad. También, pueden generar cambios en el electrocardiograma (ECG) por su efecto de tipo quinidino símil, caracterizado por una prolongación del intervalo P-R y de la duración del complejo QRS. En dosis altas se describe un aplanamiento de la onda T, depresión del segmento S-T y fibrilación auricular. De acuerdo a la dosis empleada, pueden funcionar como antiarrítmicos o arritmogénicos. Aspectos farmcocinéticos Los ATC presentan una adecuada absorción por vía oral, alcanzando el pico plasmático entre las 2 a 6 horas. El rango de vida media ß de eliminación para la clorimipramina es de 20 a 40 horas, con una media de 24 horas. Tienen una distribución amplia generalizada no uniforme, y la unión a proteínas plasmáticas es alta, mayor al 90 %. El metabolismo de estas drogas (más del 95%) ocurre en el hígado, donde sufren procesos de desmetilación, aromatización y glucuronización. El proceso de desmetilación es el responsable del pasaje del estado de amina terciaria a amina secundaria. Este proceso es llevado a cabo en el sistema microsomal hepático citocromo P-450 isoenzima 2D6, el cual también es el encargado de la mayoría de las reacciones de hidroxilación. Además intervienen en el metabolismo de este grupo farmcológico las isoenzimas CYP1A2, CYP2C19 y CYP3A4 (in vitro). Menos del 2% se excreta por riñón sin modificar. Interacciones medicamentosas Diferente tipo de interacciones medicamentosas han sido descriptas con la utilización de ATC (6): . Los barbitúricos y la carbamazepina inducen a las enzimas hepáticas por lo que aceleran el metabolismo de los ATC y reducen los niveles plasmáticos de estas drogas. . Los antipsicóticos típicos se metabolizan por el sistema CYP2D6, por lo que pueden interferir con la vía de hidroxilación de los ATC, elevando sus niveles plasmáticos. . Las interacciones entre ATC-ISRS, estarían asociadas con elevaciones de los niveles plasmáticos del ATC, y con la reducción del clearance. . La combinación con IMAO, puede inducir el desarrollo de un síndrome serotonérgico, el aumento del peso corporal, y la potenciación del bloqueo muscarínico. . Con benzodiazepinas y bloqueantes H1 se potencia la sedación, el sueño, los trastornos de la memoria y la motricidad. . Los ATC retrasan la absorción de la L-DOPA. . Los ATC aumentan la absorción de los anticoagulantes orales debido al retardo del tránsito intestinal por el bloqueo muscarínico. . La administración concomitante de ATC con agonistas adrenérgicos pueden inducir hipertensión y potenciación de los efectos simpaticomiméticos y disminuir el efecto antihipertensivo de la clonidina. . Las hormonas tiroideas pueden potenciar el efecto antidepresivo de los ATC pero aumentan el riesgo de arritmias. . La asociación con quinidina conlleva a un mayor riesgo de bloqueo A-V y arritmias. . El carbón activado disminuye la biodisponibilidad de los ATC. Eficacia terapéutica La eficacia terapéutica de la clorimipramina ha sido avalada por numerosos trabajos controlados a doble ciego en pacientes con diagnóstico de TOC. En un comienzo se creía que su eficacia era mayor que los ISRS. Sin embargo, Griest y colaboradores realizaron un meta-análisis con 1.520 pacientes comparando los resultados de 4 trabajos multicéntricos controlados, con inhibidores de la recaptación de serotonina contra placebo. Todos los trabajos empleados fueron similares; se utilizó la escala Y-BOCS (The Yale-Brown Obssesive Compulsive Scale) como parámetro comparativo de severidad y en general fueron trabajos a corto plazo de 10 a 13 semanas de duración. Los pacientes randomizados, fueron tratados durante 10 semanas con clorimipramina y fluvoxamina, 12 semanas con sertralina y 13 semanas con fluoxetina (4, 7). El resultado del análisis realizado mostró que los 4 fármacos utilizados en los diferentes trabajos (la clorimipramina, la fluoxetina, la fluvoxamina y la sertralina) fueron más eficaces que el placebo y la eficacia de la clorimipramina fue superior al resto de los ISRS utilizados. Este meta-análisis corrobora estudios previos que demostraron una mayor eficacia de la clorimipramina, al compararla con ISRS (como la fluoxetina, la sertralina, la fluvoxamina) y con el placebo. Si bien los efectos adversos se observaron en mayor proporción con la clorimipramina, no fueron lo suficientemente severos como para afectar la tasa de abandono al tratamiento. Sin embargo, estos resultados muestran una diferencia a lo observado en el tratamiento de la depresión, donde la tasa de abandono por efectos adversos provocados por los distintos ISRS fue más notable. Por lo tanto, los autores de este estudio se preguntaron por la causa qué podría haber intervenido en el desarrollo de esta diferencia, ya que lo esperado sería que la tasa de abandono por el uso de clorimipramina fuese mayor, por su mayor incidencia de efectos adversos. Los autores propusieron que esto se debería al menos en parte, en los estudios contra placebo con clorimipramina y fluvoxamina, al lavado con placebo (wash-out) que duró 2 semanas, en comparación con 1 semana que duró en los estudios realizados con fluoxetina y sertralina. De esta manera, los autores plantean que el placebo podría haber producido algún tipo de respuesta terapéutica. Sin embargo, las tasas de respuesta al placebo fueron bajas comparadas con otros trabajos realizados en pacientes con trastornos del humor y ansiedad. Los resultados de la Y- BOCS publicados en trabajos realizados con clorimipramina y fluvoxamina continuaron disminuyendo en la semana 8 y 10, como así también en los estudios realizados durante 12 semanas con sertralina. Sin embargo, los estudios realizados con fluoxetina, evidenciaron una mejoría estadísticamente significativa a partir de los 6 meses de seguimiento. En los estudios realizados con fluoxetina y sertralina, se utilizó un esquema fijo de dosificación 20, 40 y 60 mg/día de fluoxetina y 50, 100 y 200 mg/día de sertralina. Según los autores esto pudo haber sido una desventaja que impidió optimizar la dosis en cada paciente. De todos modos, utilizando dosis óptimas para cada paciente, la efectividad no se acercaba a la lograda con la clorimipramina. También se estudió la eficacia de la clorimipramina, en pacientes que habían sido tratados previamente con otras drogas, en dosis de entre 100 a 250 mg/día y en casos especiales se utilizo hasta 300 mg/día. En una etapa siguiente, se incluyeron los pacientes que no habían respondido previamente con la administración de clorimipramina y/o fluoxetina. Los pacientes que no habían respondido con clorimipramina habitualmente tampoco lo hicieron con otros ISRS, aunque existen trabajos realizados con fluvoxamina donde si se observó respuesta. En la medida que fueron desarrollándose estudios comparativos entre la administración de clorimipramina versus la administración de ISRS, diversos grupos de investigadores demostraron la igualdad en la eficacia de los mismos. Algunos autores, como Piccinelli realizó un meta-análisis sobre 53 trabajos randomizados (de los cuales 13 no fueron 20 // EDITORIAL SCIENS

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