Actualización del manejo terapéutico del Trastorno Obsesivo Compulsivo
Psicofarmacología
Psicofarmacología 6:37, Abril2006 (4, 24, 25). Inhibidores de la Recaptación de Serotonina y Noradrenalina La venlafaxina, presenta un mecanismo de acción caracterizado por el bloqueo de la recaptación de serotonina (5-HT) y de noradrenalina (NA). Carece de afinidad por los receptores muscarínicos, alfa adrenérgicos o histaminérgicos H 1 como así sobre otro tipo de receptores y sobre la enzima monoaminooxidasa (MAO). El bloqueo de la recaptación noradrenérgica es dosis dependiente, por lo que la neurotransmisión noradrenérgica se ve incrementada al alcanzar dosis altas de este fármaco. Con relación a los aspectos farmacocinéticas a considerar, la venlafaxina presenta una buena absorción por vía oral, su vida media es de 1,5 horas y se extiende a 6 horas en las formas de liberación prolongada. Se une en un 30% a las proteínas plasmáticas. Se biotransformación se realiza principalmente por medio del CYP2D6, a un metabolito con actividad similar al de la droga madre, que alcanza su concentración máxima cerca de las 4 horas (O-Desmetilvenlafaxina). La vía renal es el principal medio de excreción. Los efectos adversos más frecuentes son mareos, nauseas, vómitos, vértigos, sedación diurna, sequedad bucal y sudoración. Hay ciertos efectos adversos que están relacionados con la dosis utilizada como la perdida de apetito, la disfunción sexual, el temblor, la disminución de peso, la sedación y los escalofríos. También puede inducir el aumento de la presión arterial en forma dosis dependiente (a partir de los 150 mg). La astenia, ansiedad, nerviosismo, agitación, cefaleas y convulsiones son efectos adversos menos frecuentes y no dependientes de la dosis. Las interacciones medicamentosas más representativas descriptas son: a) la contraindicación de su uso combinado con los IMAO, y b) la administración conjunta con inhibidores del CYP2D6 ya que se produce un aumento de los niveles plasmáticos de venlafaxina. Para evaluar su eficacia terapéutica en los pacientes con diagnóstico de TOC, se han realizado diversos estudios abiertos, a simple y doble ciego. Si bien las poblaciones estudiadas han sido pequeñas, todos los estudios han reportado eficacia terapéutica (26). Así, por ejemplo podemos citar en primer lugar un estudio simple ciego, realizado en 73 pacientes en el que se evaluó la eficacia terapéutica de la venlafaxina contra clorimipramina. Los 73 pacientes fueron controlados durante 12 semanas, 26 pacientes recibieron entre 225 y 350 mg/día de venlafaxina y el resto recibió entre 150 y 225 mg/día de clorimipramina. Al cabo del tiempo estipulado no se encontraron diferencias estadísticamente significativas con relación a la eficacia terapéutica, siendo la respuesta observada similar en ambos grupos. Sí fue significativa la menor incidencia de efectos adversos reportados en el grupo que recibió venlafaxina. También, es posible citar un segundo trabajo realizado con venlafaxina contra clorimipramina y citalopram a simple ciego controlado durante 12 semanas en pacientes que no habían respondido a dos tipos de ISRS a dosis máxima. La respuesta observada fue la presencia de respuesta adecuada con la administración de venlafaxina o clorimipramina, no así con el citalopram (23, 24, 26). Frente al fracaso terapéutico, ¿contamos con otras herramientas? Diversos grupos de investigadores coinciden en que entre el 40 al 60% de los pacientes presentan respuesta incompleta o insatisfactoria al tratamiento convencional instaurado (3, 25, 27). Por otra parte se han observado mayoritariamente respuestas parciales más que remisiones totales, siendo estas últimas excepcionales (4, 29). Sin embargo, en el 2005 se ha publicado un estudio donde la tasa de remisión fue significativa. En el mismo se evaluó el curso y seguimiento de 75 pacientes con TOC luego de 13 años de haber sido diagnosticados, quienes recibieron tratamiento durante 12 meses y cuya tasa de remisión fue del 43% a los 38 meses. Estos valores son comparativamente más altos a los reportados por otros autores, que reportaron sólo un 12% luego de 2 años de tratamiento o bien un 20% luego de un seguimiento de 40 años. De todas maneras se deberá tener en cuenta ciertas limitaciones del estudio, ya que los pacientes, nunca habían recibido medicación ni tratamiento psicoterapéutico antes de ser reclutados para este estudio, y presentaban bajos niveles de comorbilidad (28). En la Sexta Conferencia Internacional sobre Trastorno Obsesivo Compulsivo llevada a cabo en noviembre del 2003, se definió respuesta terapéutica total a los casos con un puntaje de mejorado o muy mejorado en la escala Global de Impresión Clínica (CGI), y a una reducción mayor al 35% de la escala Y-BOCS. La respuesta terapéutica parcial se definió como una reducción menor al 35% de la escala Y-BOCS, resistencia cuando no se halla respuesta luego de emplear un ISRS, y refractariedad cuando se han empleado dos grupos de ISRS diferentes (25). Otros autores, proponen que los pacientes no respondedores compartirían ciertas características tales como la severidad, el insight pobre y la mayor comorbilidad con el trastorno bipolar y los trastornos de la alimentación. Sin embargo, los pacientes que responden al tratamiento, presentarían una tasa mayor de historia familiar de tics y de comorbilidad con trastorno agresivo impulsivo. De esta manera, estos datos sugieren que el TOC es un trastorno heterogéneo, por lo que muchos pacientes requieren otro tipo adicional de tratamiento farmacológico. Sin embargo, es necesario dejar en claro que los ISRS, la clorimipramina y/o la venlafaxina, son los fármacos de primera elección en el tratamiento de los pacientes con TOC. En general se prefiere un ISRS como primera opción dado la menor incidencia de efectos adversos, dejando como segunda opción a los ATC. Si luego de 12 semanas no hubo respuesta a un primer ISRS ni a los ATC, se cambia por otro ISRS y se esperan 12 semanas más. Esta estrategia se puede repetir hasta el empleo alternativo de cuatro ISRS distintos (9, 24, 26). Cuando la respuesta terapéutica ha sido parcial, muchos autores sugirieron la combinación con otra droga con el fin de optimizar la respuesta al tratamiento. Sin embargo, esta conducta es controvertida, ya que esta demostrado que no aumenta la eficacia terapéutica y sí se incrementan en forma significativa los efectos adversos al igual que las interacciones medicamentosas. Por este motivo, la mayoría de los autores acuerdan que la estrategia combinada psicoterapia mas una estrategia psicofarmacológica es la indicada, ya que se han demostrado mejores resultados que con terapia combinada basada en el empleo de diferentes psicofármacos, en forma concomitante, mas psicoterapia. Otros grupos psicofarmacológicos que también han sido evaluados en el tratamiento de los pacientes con diagnóstico de TOC son las benzodiazepinas y los antipsicóticos. Con respecto al primer grupo, el clonazepan es la que más ha sido estudiada, demostrando que utilizado conjuntamente con un ISRS en altas dosis por tiempo prolongado es eficaz en casos de pacientes que han presentado una respuesta de tipo parcial (9, 20, 24, 29, 30). Con relación al segundo grupo farmacológico, los nuevos antipsicóticos con efecto antagonista del receptor 5-HT 2 , demostraron ser eficaces en pacientes no respondedores y en esquizofrénicos con síntomas obsesivos-compulsivos, según los resultados de estudios realizados a doble ciego contra placebo con olanzapina, clozapina o risperidona en dosis EDITORIAL SCIENS // 23
Dra. Victoria Barel bajas (24, 31). La respuesta con dosis bajas de antipsicóticos atípicos en pacientes con TOC tales como risperidona, olanzapina y quetiapina, han demostrado una eficacia mayor al 50% en aquellos pacientes respondedores parciales o refractarios y en los no respondedores (4, 24, 25, 31, 32). Recientemente en un estudio abierto no controlado, se ha observado una eficacia del 78.6 % en 14 pacientes con diagnóstico de TOC resistente posparto, que recibieron quetiapina en una dosis promedio de 112.5 mg/día, conjuntamente con un ISRS o venlafaxina durante 12 semanas (34). Denys reportó un estudio a doble ciego y controlado contra placebo realizado a 40 pacientes con TOC puros y sin comorbilidad alguna que no habían respondido a tratamientos previos con dos tipos de ISRS o Inhibidores de la Recaptación de Serotonina y Noradrenalina (IRSN) a dosis máximas, a los que se les adjuntó quetiapina (50-300 mg/día) o placebo durante un período de 8 semanas. La eficacia terapéutica sobre los síntomas evaluados con la escala Y-BOCS fueron estadísticamente superiores con una disminución de hasta el 35% con respecto al placebo y con respecto a la eficacia terapéutica de la quetiapina, que fue del 40 % dentro de las primeras 6 semanas del tratamiento. Además, se observó una disminución de las escalas HAM-D y HAM-A al final del estudio, si bien los pacientes presentaban un bajo puntaje en las escalas no alcanzando el necesario para la definición del correspondiente trastorno evaluado por la escala. Con respecto al impacto fisiopatológico que podría producir la combinación de estas dos drogas (ISRS mas quetiapina), este autor ha propuesto que se debería a: 1) al incremento serotonérgico ocasionado por el bloqueo del transportador de serotonina, por el antagonismo 5-HT 2A/2C y por la activación de otros receptores 5-HT, 2) al antagonismo D 1 /D 2 con un incremento concomitante de dopamina en la corteza prefrontal o 3) a la combinación de ambos incrementos (35). Diversos autores coinciden en que la duración del tratamiento, antes de agregar un antipsicótico, debería ser en promedio entre 12 a 14 semanas y que una vez agregado, debería utilizárselo por un tiempo prolongado a fin de evitar recaídas (24, 25,31). Sin embargo existen reportes de exacerbación de los síntomas o de la aparición de síntomas de novo con la utilización de antipsicóticos atípicos, sobre todo cuando se utilizan solos y no en combinación con ISRS (24, 31). En determinados casos de TOC que presentan comorbilidad con Síndrome de Gilles de la Tourette, delirios y trastorno esquizotípico de la personalidad, podría ser beneficioso la combinación de un ISRS con un antipsicótico típico en bajas dosis como la pimozida o el haloperidol, siendo la eficacia reportada en éste último del 64% (9, 24,29, 31, 32). Li y colaboradores, realizaron un estudio a doble ciego contra placebo utilizando haloperidol (2mg/día), risperidona (1mg/día) o placebo durante 9 semanas en 12 pacientes con diagnóstico de TOC resistente. Los pacientes recibieron previamente dosis máximas de ISRS durante 12-14 semanas que no se suspendieron durante el estudio. Durante las semanas 1, 4 y 7, los pacientes recibieron placebo y posteriormente durante las semanas 2, 3, 5, 6, 8 y 9 cada paciente recibió haloperidol (2mg/día) o risperidona (1mg/día) o placebo. La disminución de las obsesiones, compulsiones y de la ansiedad fue notable y rápida con la combinación de haloperidol o risperidona luego de las dos semanas de la administración del antipsicótico. También se observó una mejor respuesta sobre las obsesiones, la ansiedad y la depresión con respecto a las compulsiones en el grupo que recibió risperidona, mientras que se observó una respuesta contraria en el grupo que recibió haloperidol (33). Debido a la resistencia terapéutica observada en esta patología se han descripto una serie de fármacos, además de los mencionados, que podrían ser tenidos en cuenta ante la falta de respuesta clínica. Entre ellos se mencionan los anticonvulsivantes (por ejemplo, el gabapentin) y los IMAO, los cuales han demostrado resultados variables y de escasa eficacia clínica (24). También existen reportes que avalan la utilización de la clonidina en los pacientes con Tourette comórbido pero está discutida su efectividad en pacientes con TOC puros (24). El empleo de morfina como coadyuvante ha sido reportado en múltiples estudios abiertos. La administración de morfina por vía oral (30 mg/semana), se ha estudiado en un ensayo a doble ciego controlado contra placebo (n=8) durante dos semanas. Koran realizó recientemente un estudio en 27 sujetos con diagnóstico de TOC resistente durante 7 semanas doble ciego controlado contra placebo, donde los pacientes recibieron una dosis semanal de morfina (30-45 mg) y solo el 30% de los pacientes respondieron. Los resultados obtenidos mostraron que si bien se obtuvo disminución de los síntomas obsesivo compulsivos y una disminución de las valores de la escala Y-BOCS, se considera imprescindible evaluar la respuesta a largo plazo, y aumentar el número de pacientes evaluados (24, 36). El mecanismo de acción que se postula para explicar la eficacia terapéutica de la morfina en el tratamiento del TOC, es que al actuar sobre los receptores opioides mu (µ) mediaría una supresión de la transmisión gabaérgica en la sustancia gris periacueductal, y activaría las neuronas serotonérgicas del núcleo del rafe dorsal incrementando la serotonina en los ganglios basales. Por otro lado, algunos investigadores postulan que la morfina provocaría una disminución de la hiperglutamatergia cortical recientemente propuesta como integrante de los mecanismo involucrados en la fisiopatología del TOC (24, 25, 36). Como última opción terapéutica, se han descripto métodos más invasivos como la terapia electroconvulsiva (TEC), la estimulación repetitiva magnética transcraneal (EMT), la estimulación vagal y la neurocirugía (cingulotomía anterior, gama capsulotomía anterior, leucotomía límbica y la estimulación profunda cerebral "EPC") (25, 37). Estas técnicas utilizadas por más de 30 años, serían seguras y útiles en algunos pacientes denominados "intratables" (pacientes que han sido tratados durante 5 años con diferentes tipos de medicaciones y psicoterapia, sin obtener respuesta alguna). Sin embargo, se discute cual de todos estos procedimientos es el más efectivo. En cuanto a los riesgos de la cirugía no se han reportado muertes y, si bien la tasa de efectos adversos es baja, los más frecuentes fueron las alteraciones de la personalidad, las alteraciones cognitivas y el suicidio (sobre todo en aquellos pacientes que no respondieron a la cirugía) (37). La EPC es una técnica invasiva utilizada en patologías degenerativas como la enfermedad del Parkinson. Recientemente se ha publicado su posible eficacia en el TOC refractario. Si bien los resultados mostraron ser alentadores, se necesitaría una mayor cantidad de trabajos científicos comparativos y replicados para avalar su uso. Se han obtenido buenos resultados clínicos con la utilización de la gama capsulotomía anterior bilateral con Cobalto-60. Esta técnica sería prometedora teniendo en cuenta la población de pacientes intratables a los que se la aplicaría (24). La estimulación vagal fue utilizada en otras patologías psiquiátricas como la depresión, sin embargo los resultados en pacientes con TOC no fueron concluyentes, por lo tanto su utilización en este grupo de pacientes requeriría su mayor investigación. Los estudios realizados con EMT arrojaron resultados parciales, por.lo cual también se requeriría de su mayor investigación. En el caso del TEC, ampliamente conocido y utilizado eficazmente para ciertos trastornos psiquiátricos, no ha mostrado ser demasiado útil en los pacientes con TOC (20, 38). Conclusiones Los circuitos córtico-basales son considerados formadores de un sistema de aprendizaje de hábitos y de conductas rutinarias, así como también intervienen en la adquisición de conductas estereotipadas. La desregulación de estos circuitos daría lugar a la aparición de los síntomas del TOC, pudiendo imponerse en 24 // EDITORIAL SCIENS
