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38 - E Zaidel - Junio 2017

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Modulación del sistema renina angiotensina aldosterona como tratamiento de la enfermedad coronaria

el control del doble

el control del doble producto, los antitrombóticos, la inhibición del remodelado adverso, y la revascularización no farmacológica (cirugía de revascularización miocárdica o implante de stents), la cual acarrea potenciales nuevos mecanismos de isquemia (como la aterosclerosis o trombosis del injerto coronario, o la trombosis o reestenosis de los stents). Efecto de los inhibidores del SRAA como antianginosos Los efectos vasodilatadores de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) se explicarían por una reducción de los niveles de angiotensina II, pero a su vez elevación de las concentraciones de bradiquinina (que eleva los niveles de óxido nítrico). Estos efectos pueden observarse en la arteria coronaria y, como se verá más adelante, en la microvasculatura. Un ensayo clínico demostró que en pacientes con enfermedad coronaria estable y función ventricular normal sintomáticos a pesar de estar óptimamente betabloqueados, la inhibición de la ECA con enalapril redujo la isquemia miocárdica inducida por el ejercicio (prolongó el tiempo hasta la reducción del segmento ST) (1). Efecto de los inhibidores del SRAA en el espasmo coronario El espasmo de las arterias coronarias es un marcador de disfunción endotelial, y puede llevar a síndromes coronarios agudos, angina vasoespástica o incluso a muerte súbita cardiaca extrahospitalaria. El tratamiento habitual con nitritos puede provocar tolerancia o efectos adversos, y otra opción son los antagonistas cálcicos no dihidropiridínicos como el diltiazem o el verapamilo (que por su efecto inotrópico negativo se encuentran contraindicados en una gran proporción de pacientes coronarios). Además, existen sujetos con vasoespasmo que persisten sintomáticos a pesar del tratamiento con nitritos y antagonistas cálcicos. Dado que en los pacientes hipertensos se comprobó que el uso de antagonistas del SRAA mejoraba la disfunción endotelial, un grupo de autores coreanos decidió llevar a cabo un análisis retrospectivo de más de 3000 pacientes hospitalizados por síndromes coronarios agudos sin obstrucciones coronarias significativas, en los que se provocó espasmo mediante la administración de acetilcolina intracoronaria (2). En un análisis de pacientes apareados, aquellos que habían recibido inhibidores del SRAA presentaron en el seguimiento menos eventos cardiovasculares y principalmente menos recurrencia anginosa. Los autores atribuyen los beneficios hallados a un incremento en el óxido nítrico por un efecto endotelial tanto de los IECA como de los antagonistas de la angiotensina (3). Efecto de los inhibidores del SRAA en la reestenosis del stent El implante de stents para las obstrucciones coronarias epicárdicas es una estrategia que en las últimas décadas se ha ampliado casi totalmente, fundamentalmente en los síndromes coronarios agudos, pero también en la angina crónica. La presencia de una malla metálica adherida al endotelio coronario puede llevar a diversas alteraciones moleculares, que en ciertos pacientes provocarán reestenosis del stent. La causa y los mecanismos de la reestenosis son complejos e implican lesión endotelial, trombosis, proliferación de células de músculo liso, remodelado vascular, reacción inflamatoria y liberación de diversas citoquinas. Habitualmente se observa agregación plaquetaria, inflamación, proliferación de células musculares lisas vasculares que migran, proliferan y producen una neoíntima para reparar vasos lesionados, y remodelado con una neoíntima rica en células que se convierte en placas de matriz extracelular. Muchos de los mecanismos descriptos pueden estar mediados por el SRAA (por ejemplo, las células del músculo liso vascular presentan receptores AT1 y estudios realizados con inhibidores de los mismos demostraron beneficios). Sin embargo, el papel de los IECA en la reducción de la incidencia de reestenosis es controversial, y se podría atribuir a variaciones genéticas (mayor reestenosis en pacientes con genotipo de deleción DD; menor reestenosis en diabéticos con alelo D (genotipo D/I). Se debe destacar que los ensayos clínicos evaluados en los que se describió un posible efecto de los inhibidores del SRAA en la reestenosis de los stents, se realizaron con stents metálicos (4). Efecto de los inhibidores del SRAA en la hemostasia Otro de los efectos por los cuales la inhibición del SRAA podría presentar beneficios en pacientes con enfermedad coronaria es la alteración en la hemostasia. En diversos estudios se pudo comprobar que la administración de enalaprilato incrementa los niveles de activador tisular del plasminógeno (tPA), un fibrinolítico endógeno potente, y esta elevación en el tPA es dependiente de la bradiquinina: la bradiquinina estimula a su receptor, el cual se encuentra acoplado a proteína Gq, con posterior estimulación de la fosfolipasa C, inositol trifosfato, y esto produce un incremento en los niveles de calcio intracelular en las células endoteliales, lo que provocará liberación del tPA. Por otro lado, se realizó un ensayo clínico con ramipril en pacientes hospitalizados por un infarto de miocardio, y se pudo comprobar que el tratamiento con IECA se asocia con elevación de los niveles de tPA y de otras moléculas relacionadas con el sistema fibrinolítico (5). Efecto de los inhibidores del SRAA en la microvasculatura La angina microvascular, también llamada síndrome X, se debería a una disfunción en la microvasculatura de etiología multifactorial, pero atribuida en gran parte a la menor biodisponibilidad del óxido nítrico endotelial. Los sujetos que padecen angina microvascular presentan mala respuesta a los tratamientos antiisquémicos convencionales. Como en ciertos sujetos se observó un indicio de mejoría con enalapril 6 | Editorial Sciens

farmacología cardiovascular 38 | Junio de 2017 (vía del ON mediada por bradiquinina dependiente del endotelio), un grupo de Taiwán evaluó los efectos del enalapril en diversas moléculas del metabolismo del óxido nítrico (dimetil-arginina simétrica ADMA, nitrito/nitrato NOx, l-arginina, y dimetil-arginina simétrica) en pacientes con síndrome X. En un grupo pequeño de pacientes evaluados mediante ergometrías, cateterismos, y análisis de sangre periférica, se pudo comprobar que los pacientes tratados con enalapril presentaron mejorías en la reserva de flujo coronario y en la capacidad del ejercicio, se redujeron los niveles de ADMA y de factor VonWillebrand (relacionado con activación de la trombosis coronaria), e incrementaron los niveles de NOx y el cociente l-arginina/ADMA (6). Un estudio aleatorizado más reciente financiado por el instituto de salud norteamericano con quinapril también demostró una mejora en la reserva del flujo coronario, en mujeres con angina microvascular bien definida (7, 8). Efecto de los inhibidores del SRAA en el miocardiocito y el intersticio Los efectos de los inhibidores del SRAA en el miocardiocito y en el intersticio por su acción antifibrótica fueron desarrollados en el segmento insuficiencia cardiaca, y tienen poca correlación con los efectos antiisquémicos o antianginosos. Uno de los mecanismos fisiopatológicos del dolor precordial es el disbalance entre la oferta y el consumo miocárdico de oxígeno. En pacientes hipertensos crónicos con gran hipertrofia ventricular, se pueden presentar episodios de angina de pecho no relacionados con la enfermedad aterosclerótica sino con una irrigación coronaria insuficiente, principalmente en la región subendocárdica. Es por ello que hipotéticamente el tratamiento con inhibidores del SRAA así como con otros antihipertensivos, al evitar la progresión hacia la hipertrofia ventricular izquierda podría prevenir episodios anginosos. Efecto de los inhibidores del SRAA en las arritmias relacionadas con la enfermedad coronaria Una de las principales y más graves complicaciones en los pacientes coronarios es la aparición de arritmias ventriculares como la taquicardia ventricular, la cual es la principal causa de muerte súbita. Los inhibidores del SRAA administrados en contexto del infarto agudo de miocardio han demostrado ser útiles para reducir el riesgo de muerte súbita cardiaca, y ello se explica por la limitación de la extensión del infarto, del remodelado adverso, un efecto “simpáticolítico”, y además elevación de los niveles de potasio sérico. Un metaanálisis de 15 ensayos clínicos que incluyeron a más de 15 000 pacientes pudo comprobar que los sujetos que recibían IECA en comparación con placebo presentaron un 20% de reducción del riesgo relativo de muerte súbita. Otro de los puntos subrogantes evaluados fue la dispersión de la repolarización (evaluado por el intervalo QT, o mejor mediante el cociente T pico – T fin), el cual es un indicador de riesgo de arritmias ventriculares, y que fue optimizado por los inhibidores del SRAA. Los antialdosterónicos modulan a nivel nuclear la expresión de genes que codificarán proteínas de membrana, y se describió que la espironolactona al inhibir al receptor de aldosterona modula la expresión del hERG (human ether a go go related gene) que codificará una de las proteínas del canal de membrana Ikr que participa en la salida de potasio durante las fases 2 y 3 del potencial de acción y responsable de la repolarización (9). En diversos ensayos clínicos se comprobó que los antialdosterónicos reducen la mortalidad cardiovascular a expensas de reducción de la muerte arrítmica (10). Recomendaciones actuales Las normativas vigentes en Europa, Estados Unidos, y Argentina, recomiendan el uso de los IECA en pacientes que cursaron un síndrome coronario agudo y que presentan disfunción ventricular izquierda, con nivel de recomendación 1A. En pacientes que no presentan disfunción ventricular el nivel de evidencia es IIA. Los antagonistas del receptor de angiotensina en dichos contextos son considerados una alternativa a los IECA, principalmente en casos de efectos adversos como tos, angioedema o edema de glotis. La eplerrenona se encuentra indicada en los pacientes con infarto de miocardio y disfunción ventricular (nivel de evidencia 1B). Variabilidad genética: ¿puede la farmacogenómica explicar la respuesta parcial a los inhibidores del SRAA en la enfermedad coronaria? Los polimorfismos de la ECA se han descripto previamente y han estado implicados no solo en alteraciones de la presión arterial, sino también en una serie de otros trastornos cardiovasculares, incluyendo a la función endotelial, aterosclerosis, e insuficiencia cardiaca. Un estudio demostró que el polimorfismo del gen de la ECA consiste en la ausencia (deleción-D) o la presencia (inserción-I) del fragmento de 287 pares de bases de ADN dentro de entron-16. Se ha demostrado que los genotipos DD y DI están asociados con una mayor prevalencia de hipertensión en múltiples estudios. El alelo D se ha relacionado con niveles circulantes más elevados de ECA y ha sido implicado como un marcador de riesgo para la aterogénesis (11). Por otro lado, se asoció a ciertas variables en el angiotensinógeno con el desarrollo de aterosclerosis: el polimorfismo M235T se asoció con calcificación coronaria en pacientes con diabetes tipo 1. Precauciones con el uso de antagonistas del SRAA como antianginosos La disminución excesiva de la presión sistémica puede lle- Editorial Sciens | 7

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