38 - I Recabarren - Junio 2017

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Mecanismos biológicos y farmacológicos de la utilización de nitratos

38 - I Recabarren - Junio

Fecha de recepción: 9 de marzo de 2017 // Fecha de aceptación: 17 de abril de 2017 farmacología cardiovascular 38 | Junio de 2017 Mecanismos biológicos y farmacológicos de la utilización de nitratos Dr. Iván Recabarren Servicio de Terapia Intensiva – Hospital Héctor Cura – Olavarría Resumen Los nitratos son unos de los fármacos cardiovasculares más antiguos reconociéndose desde hace más de un siglo sus propiedades terapéuticas y efectos colaterales. Sin embargo, aún no se ha dilucidado completamente el mecanismo de acción que incluye la donación de óxido nítrico. Esta es una molécula muy pequeña que difunde y ejerce su efecto con propiedades parácrinas en vasos sanguíneos y a nivel neuronal. Es sintetizada por la enzima óxido nítrico sintetasa (inducible, soluble y neuronal), e induce a la guanilato cliclasa para aumentar la concentración de GMPc. Nuevos sitios de acción farmacológicos incluyen la estimulación de la guanilato ciclasa o la inhibición de algunas de las enzimas que destruyen el GMPc como la fosfodisterasa 5. Se describen las consecuencias de la estimulación sostenida de la guanilato ciclasa, responsable de la tolerancia a los nitratos. Finalmente, se describen algunas de las indicaciones más habituales de estos fármacos debido a sus propiedades de relajación de músculo liso de arterias y arteriolas sistémicas y coronarias, efectos positivos sobre remodelación cardiaca, estrés oxidativo miocárdico y renal, antiagregantes y antiinflamatorios. Palabras clave Nitratos – Óxido nítrico – Insuficiencia cardiaca – Farmacología. Desarrollo histórico Los nitratos son utilizados en farmacología cardiovascular desde hace 150 años, inicialmente solo el trinitrato de glicerina, sintetizado como explosivo en 1846 por Ascanio Sobrero, quién al probar la substancia describió la cefalea que produce. Su uso farmacológico fue descripto en la literatura moderna por Lauder Brunton en 1867 y luego por William Murrell. En esos años Alfred Nobel, futuro filántropo enriquecido por controlar la explosividad de la nitroglicerina, la usaba como antiaginoso, y continúa aún siendo recomendado para rápido el alivio del dolor de origen coronario. Los nitratos comparten la capacidad de ser metabolizados a óxido nítrico (ON) en la célula del músculo liso vascular, donde produce relajación muscular y consecuente vasodilatación, entre otros efectos. A pesar de estas tempranas exploraciones clínicas, el conocimiento de su mecanismo de acción fue oscurecido por la dificultad que representa el hecho de que estos fármacos sean prodrogas activadas en el endotelio a una minúscula molécula gaseosa, que a su vez se desplaza al músculo liso y actúa generando un segundo mensajero que mediante activación de unas quinasas regula la disponibilidad de calcio intracelular. El factor de relajación derivado del endotelio (EDRF1), descripto por Furchgott y Zawadzki (1980) al comprobar que la acetilcolina solo produce vasodilatación en presencia de endotelio intacto, fue identificado como ON por tres grupos diferentes, Furchgott (1988), Ignarro et al. (1987), y Palmer et al., (1987). Los dos primeros recibieron el premio nobel en 1998 junto Ferid Murad, quién describiera en 1977 sus propiedades vasodilatadoras de manera independiente. Así, estos fármacos representan un ejemplo paradigmático del divorcio de prácticas clínicas ancestrales y la biología molecular: las drogas que promueven la formación de ON se usan más de 100 años antes de que fuera desentrañado su mecanismo de acción. El análisis del complejo mecanismo Recabarren, Iván. “Mecanismos biológicos y farmacológicos de la utilización de nitratos”. Farmacología Cardiovascular 2017;38:9-14. Editorial Sciens | 9

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