39 - GE Barrantes, MO Ortells - Agosto 2006

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Hipótesis de trabajo sobre las interacciones entre antipsicóticos y receptores nicotínicos y sus implicaciones para la comprensión de la adicción a la nicotina

39 - GE Barrantes, MO Ortells - Agosto

Dra. Georgina E. Barrantes, Dr. Marcelo O. Ortells Hipótesis de trabajo sobre las interacciones entre antipsicóticos y receptores nicotínicos y sus implicaciones para la comprensión de la adicción a la nicotina A working hypothesis on the interactions between antipsychotics and nicotinic receptors and its implications for the understanding of nicotine addiction Fecha de recepción: 2 de mayo de 2006 // Fecha de aceptación: 6 de junio de 2006 Resumen Varios compuestos tricíclicos son bloqueadores de canal abierto del receptor nicotínico de la acetilcolina (nAChR): el antipsicótico neuroléptico clorpromazina, los antipsicóticos atípicos clozapina y olanzapina y el antiepiléptico carbamazepina. Se ha postulado que tanto el hábito de fumar como los nAChRs están involucrados en la fisiopatología de la esquizofrenia. El nAChR α4β2 cumple un papel importante en la cognición, la cuál puede estar afectada en la esquizofrenia, y es mejorada por el uso de antipsicóticos. Más aún, los antipsicóticos atípicos pueden aumentar la liberación de acetilcolina en el hipocampo(ACh). Mediante modelado molecular, en este trabajo hemos investigado los modos de interacción de la clozapina, olanzapina y clorpromazina con los canales iónicos de los nAChRs α7 y α4β2 con el objeto de ver si hay diferencias que puedan influir en su farmacología. Los resultados muestran que los antipsicóticos atípicos tienen afinidades teóricas más altas que la clorpromazina por α4β2, pero son del mismo orden en el caso del α7. Las afinidades de los antipsicóticos atípicos por el α4β2 son mucho más altas que por el α7. Nuestra hipótesis es que los antipsicóticos atípicos incrementan la liberación de ACh mediante el bloqueo de un mecanismo de retroalimentación negativa basado en receptores α4β2 presinápticos de fibras colinérgicas, similarmente a lo que ocurre en las terminales motoras, facilitando vías glutamatérgicas mediante los α7 presinápticos presentes en éstas últimas. Este mecanismo puede explicar parcialmente el correspondiente al tabaquismo: el humo del cigarrillo rápidamente desensibiliza los nAChRs α4β2, interrumpiendo el sistema de retroalimentación negativa, incrementando de este modo la liberación de ACh, y provocando un estímulo inmediato de recompensa. La desensibilización promueve la regulación al alza de los α4β2 inhibitorios por lo cual, con el tiempo, la cantidad de nicotina necesaria para aumentar o mantener los niveles de ACh por medio de la desensibilización de α4β2 tiene que ser aumentada, promoviendo la adicción. Abstract Several tricyclic compounds are open channel blockers of the nicotinic acetylcholine receptor (nAChR): the neuroleptic antipsychotic chlorpromazine, the atypical antipsychotics clozapine and olanzapine and the antiepileptic carbamazepine. Smoking and nAChRs have been postulated to be involved in schizophrenia. The α4β2 nAChR has an important role in cognition, which can be impaired in schizophrenia and improved by the use of atypical antipsychotics. Furthermore, atypical antipsychotics can enhance ACh release in the hippocampus. We here investigate using molecular modeling techniques, the docking modes of clozapine, olanzapine and chlorpromazine in the α7 and α4β2 nAChR ion-channels to see if there are differences that might have effect on their pharmacological actions. We show that the atypical antipsychotics have significantly higher theoretical affinities for α4β2 than chlorpromazine (and carbamazepine also studied), but those for α7 are of same order. Theoretical affinities of atypical antipsychotics for α4β2 are much higher than for α7. We hypothesize that atypical antipsychotics can increase ACh release by blocking a negative feedback based on α4β2 presynaptic receptors on colinergic fibers, likewise what happens in motor nerve terminals, facilitating glutamatergic pathways via α7. This mechanism can partially explain the mechanism of nicotine addiction: cigarette smoke rapidly desensitizes α4β2 receptors disrupting the negative feedback system, increasing ACh release, and provoking an immediate rewarding stimulus. However, desensitization also promotes upregulation of the inhibitory α4β2 receptors, so with time the amount of nicotine necessary to boost or maintain ACh levels by means of α4β2 desensitization has to be increased, promoting addiction. Palabras claves Modelado molecular, receptores nicotínicos, antipsicóticos, esquizofrenia Key words Molecular modeling; nicotinic receptors; antipsychotics; schizophrenia Dra. Georgina E. Barrantes Lic. en Ciencias Biológicas (UNMdP); PhD in Biochemistry (Univ. Bath, Inglaterra); Medica (UBA). Farmacología del sistema nervioso, Psiquiatría. Investigadora Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET) - Facultad de Medicina, Universidad de Morón, Machado 914, 4to piso, 1708 Morón, Argentina. e-mail: gbarrantes@fibertel.com.ar; Teléfono: 4501-5442. Dr. Marcelo O. Ortells Lic. en Ciencias Biológicas (UNMdP); Dr. en Ciencias Biológicas (UBA). Química estructural y farmacología teórica de receptores. Investigador Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET) - Facultad de Medicina, Universidad de Morón, Machado 914, 4to piso, 1708 Morón, Argentina. e-mail: mortells@mail.retina.ar; Teléfono: 4501- 5442. Puede consultar otros artículos publicados por los autores en la revista psicofarmacología en www.sciens.com.ar 16 // EDITORIAL SCIENS

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