Views
4 years ago

39 - N Braguinsky - Agosto 2006

  • Text
  • Receptor
  • Benzodiazepinas
  • Gaba
  • Subunidades
  • Alfa
  • Subunidad
  • Receptores
  • Gama
  • Sitio
  • Encuentra
Farmacología de las benzodiazepinas. Mecanismo de acción y su vinculación con la prescripción

Dr. Nicolás

Dr. Nicolás Braguinsky Introducción La prescripción farmacológica se encuentra cada vez más extendida en la práctica psiquiátrica actual, siendo fácil encontrar esquemas de medicación indicados por algunos profesionales que se alejan de la racionalidad necesaria que exigen los tratamientos responsables. Además, las benzodiazepinas (BZD) son fármacos que muchas veces son conseguidas por los pacientes sin la receta médica pertinente, lo que explica en parte el abuso de consumo de estas sustancias que se observa en la población general. Esta situación planteada se ve favorecido por una serie de razones, entre las que podríamos considerar de relevancia: . La "deformación profesional" del médico, que hace que los tratamientos estén dirigidos casi exclusivamente a lograr un alivio sintomático sin profundizar en el tratamiento de la multicausalidad que habitualmente subyace a los trastornos psiquiátricos. . El abordaje de los pacientes por profesionales no especializados en la práctica psiquiátrica, como por ejemplo los especialistas en clínica médica o en medicina general, entre otros. Esto trae aparejado una consecuente pérdida en la precisión que se requiere al instaurar un tratamiento psicofarmacológico. . La intolerancia de los pacientes frente a los tiempos, que por lo general requieren los tratamientos psicofamacológicos, para la obtención de eficacia terapéutica. Esta situación genera demandas directas del paciente hacia los profesionales, quienes responden a las mismas con medicaciones de efecto inmediato, pero inespecífico. . La abrumadora presión publicitaria por parte de los laboratorios que por distintos caminos imponen sus productos en el mercado: conferencias, publicaciones privadas, visitas de los agentes de propaganda médica, etcétera. Con el objetivo de profundizar sobre las bases farmacológicas de tipo farmacodinámicas que sustentan las diferentes indicaciones psiquiátricas, se discutirá a partir de una revisión bibliográfica actualizada, los fundamentos de dichas indicaciones. El hecho de que algunas benzodiazepinas y no otras sean indicadas para diversos trastornos psiquiátricos, es el motivo de interés de esta revisión, y constituye el eje principal del presente trabajo. GABA y Neurotransmisión gabaérgica El ácido gama amino butírico (GABA) es el neurotransmisor inhibitorio más importante del sistema nervioso central (SNC), y al mismo tiempo uno de los más abundantes (1). Ha sido estimado que, dependiendo de la zona cerebral mensurada, entre el 20 y el 50 % de todas las sinapsis centrales utilizan la rápida señalización mediada por los receptores GABA A -benzodiazepínico (2). Las vías gabaérgicas se dividen en locales y de proyección. Estas últimas surgen del Cuerpo Estriado y se conectan con distintas zonas subcorticales del SNC a través de las vías estriato-nigro-talámicas y estriato-nigrotectales, las cuales tienen relevo en la Sustancia Nigra mescencefálica, y de las vías estriato-pálido-talámicas. Las vías locales, en cambio, se encuentran mucho más distribuidas destacándose los circuitos corticales, hipocámpicos, bulbares, etcétera (3). Además, la presencia del GABA es importante también en el cerebelo (células canasta) (4), en la médula espinal (3) y en tejidos ajenos al SNC como la médula adrenal y las células de los islotes pancreáticos (4). El GABA cumple con los criterios que impone la "Doctrina de la Neurotransmisión", que es la que considera un neurotransmisor verdadero cuando (4, 5, 6): - Es sintetizado y almacenado por nervios. - Se libera luego de la estimulación nerviosa y no se libera en ausencia de estímulos. - Produce respuesta en la post-sinapsis, a partir de su interacción sobre receptores. - Administrados exógenamente mimetizan la acción de la molécula endógena. Existen mecanismos rápidos de inactivación del agente. El GABA es sintetizado a partir de glutamato por la acción catalizadora de la enzima ácido glutámico descarboxilasa (4). La metabolización del GABA se produce a través de la transaminación del mismo a alfa-oxoglutarato por acción de la enzima GABA-transaminasa, y existen también vías alternativas como por ejemplo la transformación del GABA a ácido gama-hidroxibutírico (3). Una vez liberado al espacio sináptico, el GABA ejerce su acción sobre distintos tipos de receptores que en general se ubican sobre el cuerpo neuronal de la célula postsináptica (sinapsis "axo-somáticas"), como ocurre en la mayoría de las sinapsis inhibitorias (4, 7), pero también existen receptores de localización presináptica y postsináptica (en zonas diferentes al cuerpo neuronal) (3). La acción del GABA se ejerce sobre tres tipos de receptores diferentes: - Receptor GABA A : es un receptor de tipo ionotrópico cuyas características se describirán a continuación - Receptor GABA B : es un receptor de tipo metabotrópico que forma parte de la superfamilia de receptores acoplados a proteína G y que modulan canales de calcio (Ca 2+ ) y potasio (K + ) - Receptor GABA C : presenta acciones a nivel de la retina y probablemente en otras zonas del SNC (3). La finalización de la acción del GABA se realiza a través de la captación neuronal (parte es vuelto a utilizar) y extraneuronal del tejido adyacente a la sinapsis, donde el GABA es metabolizado de acuerdo a la secuencia detallada más arriba (8). Estructura química del receptor GABA A El complejo receptor ionotrópico GABA A es una proteína hetero oligomérica que se compone de cinco subunidades proteicas diferentes. Se encuentra acoplado a un canal (ionóforo) de cloro (Cl - ), que permite el ingreso de éste anión en respuesta al cambio conformacional del canal (aumentan la frecuencia de apertura del canal) como consecuencia de la unión del GABA sobre el receptor. La entrada de Cl - produce la hiperpolarización de la neurona, inhibiéndola. Es destacable el hecho de que éste receptor es el sitio de acción de muchas otras moléculas como los ansiolíticos de tipo benzodiazepínicos, los barbitúricos, el etanol, y otros compuestos con actividad diversa: como los agonistas y antagonistas competitivos del receptor GABA A . El hecho que varias moléculas diferentes ejerzan su acción sobre el mismo receptor tiene implicancias clínicas importantes a partir de las interacciones farmacodinámicas que pueden surgir en éste nivel, como por ejemplo el peligro que representa el incremento de la potencia de cada una de estas moléculas cuando son administradas en forma conjunta, lo cual resulta especialmente riesgoso en casos de sobredosis. Además, la acción de estas moléculas sobre el mismo receptor también aumenta la probabilidad de desarrollar tolerancia cruzada 24 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 6:39, agosto 2006 entre las mismas, lo cual fundamenta la utilidad de las benzodiazepinas en el tratamiento de detoxificación y de prevención de abstinencia en el paciente alcohólico. La reconocida seguridad en sobredosis de las benzodiazepinas radicaría en el hecho de que estas moléculas requieren la presencia del GABA para ejercer su acción de apertura del canal de cloro. Sin embargo, esta seguridad no se presenta con los barbitúricos y el etanol ya que estos son capaces de inducir la apertura del canal de manera directa si se presentan en altas concentraciones. En este punto es necesario dejar en claro que los circuitos vitales cerebrales no podrán ser inhibidos por los efectos gabaérgicos naturales, pero si podrían ser inhibidos por las moléculas mencionadas que actúan sobre el receptor gabaérgico. Desde que fueron clonadas las subunidades del receptor GABA A por primera vez en 1987, 19 subunidades han sido identificadas y agrupadas en siete subfamilias diferentes: - Subfamilia alfa: la componen seis subunidades conocidas - Subfamilia beta: compuesta por cuatro subunidades - Subfamilia sigma: compuesta por tres subunidades - Subfamilia gama: compuesta por tres subunidades - Subfamilias epsilón, delta y pi cada una con un miembro Todas las subunidades comparten una topología similar con un dominio N-terminal extracelular, cuatro dominios alfa hélice transmembrana, y un corto rulo C-terminal extracelular. El ensamble heteromérico puede ocurrir sólo entre miembros de las subfamilias alfa, beta, gama, y delta, aunque se asume que en el SNC el receptor GABA A se compone de n alfa, n beta y ngama subunidades, y la combinación mas abundante es 2 subunidades alfa, 2 subunidades beta, y 1 subunidad gama. Como se verá más adelante, qué un integrante de cada subfamilia forme parte del receptor será relevante para determinar que tipo de ligando será capaz de unirse al mismo. De todas maneras dentro de la extensísima posibilidad de combinaciones entre las diferentes subunidades, la más prevalente y extendida es aquella compuesta por 2 subunidades alfa 1, 2 subunidades beta 2 y una subunidad gama 2 (2). Estas proteínas se encuentran mayormente codificadas por el genes ubicados en el cromosoma 5, aunque algunas de ellas son codificadas por genes del cromosoma 15 (2). FIGURA 1 Esquema correspondiente a una sinapsis gabaérgica Receptor GABA A GABA Transportadores de GABA gefirina Cl gefirina Proteína de anclaje: gefirina CA 2+ Receptor GABA B Benzodiazepina Modificado de Mohler H, Fritschy JM, Rudolph U. A new benzodiazepines pharmacology. J Pharmacol Exp Ther 2002;300(1):2-8 En la mayoría de los receptores, el sitio de unión al GABA se encuentra sobre la subunidad beta. Sobre éste mismo sitio actúan varios de los agonistas y antagonistas del GABA. Sin embargo existen antagonistas competitivos, como los potentes agentes proconvulsivantes (por ejemplo, la picrotoxina y el pentilenetetrazol), que se unen en el receptor cerca al canal de cloro propiamente dicho, ocluyendo de ésta manera el flujo del anión. En forma análoga, el sitio de unión a benzodiazepinas es diferente al sitio de unión al GABA, ya que ejercen su acción en un sitio de modulación alostérica dentro del complejo receptor, en el lugar de aposición de las subunidades alfa y beta, pero necesitando la presencia de la subunidad gama como conditio sine quanon para conseguir dicha unión, a pesar de que ésta última subunidad no forma parte directa del sitio de unión a benzodiazepinas (2) (Figura 1). Farmacología de las benzodiazepinas Estructura química de las benzodiazepinas La estructura química de las BZD se compone de un núcleo compuesto por tres anillos: un anillo benceno unido a un segundo anillo que contiene dos átomos de nitrógeno (anillo diazo) más otros cinco átomos que conforman un anillo de siete lados (epina), conocido como anillo diazepínico. El tercer anillo lo conforma un radical orgánico aromático, constituyendo el núcleo aril-benzodiazepínico. Las distintas BZD se obtienen según la sustitución de diferentes radicales, en alguno de sus anillos (3). Receptor benzodiazepínico El sitio de unión de las benzodiazepinas se encuentra ubicado, como fue mencionado más arriba, dentro del complejo receptor GABA A , y modula alostéricamente la acción de éste último. Al unirse a él, las benzodiazepinas prolongan la disminución de las corrientes espontáneas inhibitorias postsinápticas miniatura (mIPSC). Al mismo tiempo a partir del hecho que la amplitud de éstos potenciales se ve incrementada por agonistas benzodiacepínicos, se ha sugerido que el incremento de la afinidad para el GABA responde a un reclutamiento de más receptores activables por GABA (7). La unión de las benzodiazepinas sobre su receptor aumenta la frecuencia de apertura del canal de cloro, y favorece la entrada del mismo al interior celular, con la consiguiente hiperpolarización de la membrana, produciendo un efecto inhibitorio general sobre la actividad neuronal. En otras palabras, las benzodiazepinas actúan potenciando la acción del GABA sobre su receptor. Como fue mencionado anteriormente, el sitio de unión a las benzodiazepinas se encuentra en la aposición de las subunidades alfa y beta, requiriendo la presencia de la subunidad gama 2 para conseguir la ligazon (la presencia de la subunidad gama 1 o gama 3 reduce la afinidad de las benzodiazepinas por su receptor considerablemente) (2, 7). En un trabajo más reciente Moler y col. determinan que el sitio de unión de las benzodiazepinas se encuentra en la interfase de las subunidades alfa y gama 2 (7). Clasificación de los receptores benzodiazepínicos de acuerdo a la subunidad alfa que posean Dos tipos diferentes de receptores a benzodiazepinas fueron propuestos originalmente, basándose en sus propiedades farmacológicas y en su distribución: los receptores BZ 1 y BZ 2 . El subtipo BZ 1 se distribuye ampliamente en todo el cerebro, pero predomina claramente en el cerebelo, mientras que el EDITORIAL SCIENS // 25

Biblioteca

Av. García del Río 2585 Piso 12 A - C.A.B.A
+54 11 2092 1646 | info@sciens.com.ar

Editorial Sciens, Todos los Derechos Reservados 2015