Farmacología de las benzodiazepinas. Mecanismo de acción y su vinculación con la prescripción
Dr. Nicolás
Dr. Nicolás Braguinsky Sin embargo, a través de la acción de las benzodiazepinas sobre los receptores no mutados, se mantienen sus acciones ansiolíticas, hipnóticas y anticonvulsivantes pero se muestra abolido el efecto sedante. Si el knock out se realiza sobre la subunidad alfa 2 se pierde la acción ansiolítica, pero la misma se conserva si se muta la subunidad alfa 3. Esta observación se encuentra a partir del hallazgo de la subunidad alfa 2 en los circuitos relacionados con la ansiedad y que involucran al sistema límbico. La industria farmacológica se muestra interesada en éstos descubrimientos apuntando a diseñar moléculas específicas que actúen sobre determinadas subunidades a fin de potenciar los efectos terapéuticos, minimizando los efectos adversos. A modo de resumen sobre qué función se relaciona con cada una de las subunidades alfa, Mohler y sus colaboradores postulan (7, 12, 13): - La subunidad alfa 1 se vincula con el efecto sedante de las benzodiazepinas, el efecto amnésico, y parcialmente con su efecto anticonvulsivante. - La subunidad alfa 2 se vincula con el efecto ansiolítico y miorrelajante. - La subunidad alfa 3 también se relaciona con el efecto miorrelajante, sólo si altas dosis se hallan implicadas La técnica del knock out génico también ha sido utilizada para el estudio de las subunidades beta y gama (12, 17). Si el knock out se realiza sobre la subunidad beta 3, se observa en los ratones hiperactividad, pobreza en la coordinación y convulsiones espontáneas. Si la mutación se realiza sobre ambos genes de la subunidad gama 2 (homocigotas), los ratones en los que se realizó la experiencia no sobrevivieron, pero si la mutación se realiza sobre una de las subunidades (heterocigotas), los ratones sobreviven pero demuestran una sensibilidad a las benzodiacepinas marcadamente inferior y evidencian síntomas de ansiedad e hipervigilancia (2). Inclusive el binding a flumazenil, decrece en el cerebro de manera similar a la exhibida por pacientes con trastorno de pánico. Conclusiones La investigación actual sobre las benzodiazepinas se encuentra muy en boga y, dadas las perspectivas favorables que se vislumbran para el desarrollo de fármacos con una altísima potencialidad de venta, cuenta con un importante apoyo financiero que la sostiene. Sin embargo la investigación apunta fundamentalmente a conocer la intimidad del complejo receptor GABA−benzodiazepínico y con qué efecto farmacológico se relaciona cada una de las subunidades que lo componen. Sobre esta base se investiga la distribución que tienen los receptores que cuentan con tal o cual subunidad, a fin de correlacionar dicha distribución con la fisiopatogenia de los trastornos de ansiedad y de la acción de los fármacos. A pesar de que los datos que a los psiquiatras clínicos les brinda su propia práctica, no existen grandes respuestas en la bibliografía sobre el porqué de las diferencias de respuestas que se observan a las benzodiazepinas en los distintos cuadros. En el presente trabajo se mencionaron los cuadros de pánico y catatonía como dos situaciones clínicas en los que puede constatarse lo antedicho. De hecho existen indicaciones publicadas en distintas, prestigiosas y confiables bibliografías que recomiendan al alprazolam y al clonazepam para el tratamiento del trastorno de pánico, y de lorazepam (y para algunos también el bromazepam), para el tratamiento de la catatonía. El fundamento que subyace a éstas indicaciones fue la principal motivación para el presente trabajo, pero no se encontraron respuestas contundentes. En un trabajo realizado por Nutt y Malizia, se postula que se necesitan fármacos de alta potencia para lograr el resultado terapéutico adecuado, por parte de un receptor que se presenta alterado. Más allá de lo interesante de su hipótesis cabe la pregunta de por qué, si se trata de una alteración estructural del receptor, terapias no farmacológicas que nada tienen que ver con una intervención molecular "in situ" han demostrado tanta o más efectividad en el tratamiento del desorden por pánico (2). Por otra parte, Nestler, Hyman y Malenka sólo mencionan de manera muy escueta que el alprazolam y el clonazepam son benzodiazepinas preferidas por los psiquiatras dado que producirían una buena respuesta con menor sedación que la que ocurriría con dosis equipotentes de otras benzodiazepinas. Durante los primeros años de la década de los 90, la década del cerebro, se barajó la hipótesis de que diferentes subtipos de receptores existirían en distintas áreas del cerebro con funciones fisiológicas diferentes, como puede leerse en el trabajo de Doble y Martín aparecido en TIPS en el año 1992 (9). Aunque no de manera directa, se encuentra insinuada la posibilidad de que la distribución particular de determinados subtipos de receptores podría subyacer a los distintos cuadros, y que algunos fármacos con particular afinidad por éstos subtipos serían entonces más eficaces que otros fármacos de la misma familia. Con relación a la catatonía, los resultados fueron aún menos abultados. Autores como Schatzberg y Nemeroff posicionan al lorazepam, y mencionan al bromazepam, para el tratamiento de ésta patología por sus "propiedades activantes", sin profundizar en los mecanismos que las vuelven activantes a ellas y no a otras de las moléculas benzodiazepínicas (1,3). La formación médica siempre ha mostrado una sólida apoyatura, por fortuna, en el hecho de que "la clínica es soberana". Por lo tanto la utilización de la farmacología en cuadros como los mencionados responde a evaluaciones empíricas realizadas a través de la experiencia de los profesionales, muchas veces corroboradas por ensayos clínicos controlados. Sin embargo, los estudios de ciencia básica que son los que vendrían a dar respuestas a las inquietudes aquí planteadas están ausentes en la literatura. Lo más curioso es que tampoco se encuentra planteado formalmente el interés sobre éste tópico. Probablemente porque se suponga que es más redituable conocer para producir, que conocer para entender los porqués de lo que ya "se sabe". 28 // EDITORIAL SCIENS
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