39 - SA Alvano - Agosto 2006

Dr. Sevastián Alejandro

Dr. Sevastián Alejandro Alvano FIGURA 4 El procesamiento emocional: Esquema general Algunas áreas relacionadas con el procesamiento emocional estarían afectadas en la neurobiología de diferentes trastornos de ansiedad y/o en la depresión. Cortezas sensoriales primarias Cortezas asociativas CPF Corteza cingulada Cingulada anterior Anterior AMÍGDALA AMIGDALA Hipocampo Parahipocampo ACTH Hipotálamo CRH Cortisol Tálamo Activación devías aferentes -sensitivas conscientes -vía óptica -vía auditiva N. del tronco encefálico - Locus coeruleus coeruleus Rafe Medial Rafe Dorsal Amenaza manifiesta Aferencias viscerales Modificado de: Alvano S. A. Perspectiva Neurocientífica. En Mediciencia S. A. ed. Avatares de la Clínica. Buenos Aires: Masson Doyma;2004 ansiedad, o depresión. Una vez que la información llega a la amígdala, la misma será la encargada de coordinar la activación de las áreas encargadas del procesamiento emocional. Un estado emocional tiene dos componentes: uno que utilizando el cuerpo como su teatro produce una suma de cambios corporales, mediados por un grupo de respuestas periféricas: autónomas, endocrinas y del sistema motor, donde participan estructuras subcorticales, que serán activadas por el complejo nuclear amigdalino, como el hipotálamo y diferentes núcleos del tronco encefálico. Este componente se denomina emoción propiamente dicha, estado corporal emocional (ECE), o expresión somática de las emociones, y se diferencia del que le sigue: el sentimiento o experiencia conciente emocional (3, 4, 5). La toma de conciencia de la emoción se produce en segundo término, una vez que diferentes cortezas reciben la suma de los cambios que ocurren en el ECE. O sea que la "experiencia emocional conciente o sentimiento" se produce por la lectura que las cortezas hacen de lo que le sucede al cuerpo (3, 4, 5). La información sensorial llega al grupo basolateral de la amígdala proyectándose luego al núcleo central (CeA), desde donde salen las eferencias reciprocas hacia las estructuras diana, a través de la estría terminal y de la vía amígdalofuga central. En la actualidad se propone que muchas funciones que eran atribuidas al CeA podrían depender del núcleo del lecho de la estría terminal (BNST: Bed Nucleus of the Stria Terminalis), aunque en realidad este núcleo se relaciono mas con los estados de ansiedad que con los de miedo. De esta forma la amígdala va a coordinar la activación tanto de las áreas que intervienen en la "expresión" somática inconsciente de las emociones (áreas del hipotálamo y núcleos del tronco encefálico) como la de las cortezas que están relacionadas con la "experiencia" emocional conciente (formación del hipocampo, corteza cingulada anterior, corteza prefrontal, y según los últimos trabajos desarrollados también la ínsula) (3, 4, 5, 8). La activación hipotalámica El hipotálamo juega un rol fundamental en la respuesta al estrés ya que el mismo integra la información de diferentes estructuras del tronco encefálico y del prosencéfalo, como por ejemplo la amígdala, y además coordina el flujo de salida autónomo y endocrino con el estado conductual. A través del núcleo central amigdalino (CeA) se activan el área hipotalámica lateral y el núcleo paraventricular (NPV). El hipotálamo lateral se relaciona con la activación simpática que, puede intervenir en una adecuada "respuesta de lucha o huida", produciéndose: dilatación pupilar, taquicardia, aumento de la tensión arterial, palidez y piloerección, entre otras manifestaciones. La activación que realiza el núcleo central amigdalino sobre el núcleo paraventricular del hipotálamo provoca la liberación de hormona liberadora o factor liberador de corticotrofina (CRH o CRF). El mismo se libera siguiendo el ritmo circadiano o ante cualquier tipo de estrés e interviene dando la respuesta neuroendócrina del eje Hipotálamo-Pituitario-Adrenal (HPA) al estrés, con liberación de corticotrofina (ACTH) por las células corticotropas de la adenohipófisis. Esta a su vez, produce la liberación de glucocorticoides (GC) por las células fasciculares de la corteza adrenal (4, 9, 10, 11, 12). El cortisol liberado "en niveles adecuados y durante poco tiempo", recupera la energía utilizada durante la fase de lucha o escape, regulando el metabolismo de hidratos de carbono, lípidos y proteínas, ayudando al sistema inmune, y facilitando la neuroplasticidad. Pero si el cortisol continúa elevado, éste puede ser perjudicial para diferentes aparatos y sistemas, incluyendo zonas del encéfalo como el hipocampo. Por eso Mc Ewen, afirma que este es uno de los mecanismos que marca el paso de "alostasis" a "carga alostática", definiendo a la primera ("allostasis"), como la respuesta fisiológica al estrés (la famosa respuesta de "fight or flight", o lucha o escape) en la cual las funciones corporales se adaptan en respuesta a un cambio del entorno, ayudándonos a enfrentarnos a las situaciones estresantes de la vida cotidiana. La segunda ("carga alostática"), la define como la situación que ocurre cuando la respuesta al estrés, es excesiva o prolongada, siendo capaz de enfermarnos (4, 9). Será entonces de fundamental importancia que los corticoides no permanezcan elevados durante mucho tiempo. El principal mecanismo inhibitorio de los mismos es la retroalimentación negativa, que opera tanto a nivel hipotalámico como a nivel hipofisario. Existen dos tipos de receptores centrales a corticoesteroides: 1. Los MR , Tipo I o de alta afinidad, que se expresan en el hipocampo, y 2. Los GR, Tipo II o de baja afinidad, que se expresan en amplias zonas del SNC, principalmente en NPV, y en el hipocampo donde se co-expresan con los MR. Con niveles altos de glucocorticoides, como ocurre en el estrés agudo, luego de un tiempo, se produce una down regulation (disminuye) del número de receptores hipocampales a corticoides (los MR disminuyen mas que los GR) resultando, según demostraron diferentes estudios, en un mayor aumento de la liberación de corticosterona (glucocorticoide de los roedores, equiparable al cortisol de los seres humanos) y en una resistencia al feed back o retroalimentación negativa, lo cual lleva al "punto de equilibrio" a establecerse con niveles más altos de corticoesteroides. Una vez finalizado el estrés, con la disminución de los glucocorticoides (posiblemente porque disminuye la activación del CeA de la amígdala sobre el NPV del hipotálamo), la densidad de los receptores a los mismos se restituye y la sensibilidad al feed back se normaliza, evitándose los efectos perjudiciales producidos por los altos niveles de corticoides, efecto éste que no ocurriría en un alto 12 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 6:39, agosto 2006 porcentaje de pacientes depresivos, según veremos luego (4, 9, 11, 12). Otras acciones del CRF o CRH Además de la respuesta neuroendócrina al estrés, el CRF también produce efectos directos mediados por dos tipos de receptores: el CRF1 y el CRF2, con alta concentración dentro de diferentes estructuras del SNC relacionadas con el procesamiento emocional y la respuesta al estrés. El receptor CRF1, por ejemplo se expresa entre muchas otras áreas, en la amígdala y en el locus coeruleus; mientras que el CRF2, entre otras zonas, se encuentra en el núcleo del lecho de la estría terminal (BNST). Esta localización de los receptores facilita un feed back positivo con un aumento del estado de alerta (4, 11, 12). A nivel periférico el CRH también es liberado por las neuronas sensoriales y queratinocitos de la piel facilitando la degranulación de los mastocitos, proceso que se ha relacionado con alteraciones de la inmunidad, la psoriasis, la dermatitis atópica, y posiblemente con el cáncer. Este descubrimiento daría una posible conexión, capaz de explicar la exacerbación de estas patologías durante el estrés. Dadas las múltiples acciones del CRH, que van mucho más allá de la respuesta neuroendocrina, los autores proponen denominarlo "factor relacionado con el estrés". Este efecto seria bloqueado por antagonistas del receptor CRH1 (13). El hipocampo y la memoria declarativa Si bien la encargada de coordinar las diferentes áreas relacionadas con el procesamiento emocional es la amígdala y no el hipocampo como pensaba Papez, este juega un rol importante a través de la memoria declarativa (3, 4). La memoria de largo plazo se divide en: explícita e implícita. Mientras que el estado corporal emocional o expresión emocional se vincula con la memoria inconsciente (implícita), el sentimiento, la experiencia conciente de esa emoción se relaciona con la memoria conciente (explícita) (3, 4, 5). La memoria declarativa o explícita Es la que utilizamos para almacenar o recordar, mediante un esfuerzo conciente, tanto los sucesos cotidianos que nos pasan, como nuestro conocimiento objetivo de las personas, lugares, o cosas y lo que ello significa. La parte de esta memoria autobiográfíca, que la utilizamos para nuestros acontecimientos se denomina "representación episódica" mientras que la parte que utilizamos para recordar los hechos objetivos (por ejemplo aquellos que aprendimos en el colegio), se denomina "conocimiento semántico" (4, 14). Los estudios neurobiológicos, de los últimos tiempos, han empezado a revelar los mecanismos de codificación cognitivos y neuronales que se ponen en juego en la formación de la memoria declarativa. Formación de la memoria declarativa En la formación de dicha memoria interviene la siguiente secuencia: 1- El conocimiento almacenado como memoria declarativa se adquiere primero a través del procesamiento de una o más de las tres áreas de asociación multi o polimodales de la neocorteza, estas son: posterior o parieto-occipito-temporal, área de asociación límbica, y anterior o corteza prefrontal. Las mismas, integran y sintetizan la información visual, auditiva y somática. Desde allí la información es proyectada en serie a una o más subdivisiones de la región parahipocampal. 2- Las áreas de la región parahipocampal, a su vez, envían sus aferencias a muchas subdivisiones del hipocampo. 3- Las áreas del hipocampo que intervienen son: el giro dentado y las áreas CA3 y CA1, desde donde finalmente la información pasa al subiculum. 4- Desde el subiculum, porción que forma parte de la región de transición entre el hipocampo y la región parahipocampal, la información es devuelta al parahipocampo, y de acá pasa a las áreas de asociación polimodal de la neocorteza, por donde ingreso. Según lo mencionado, podemos decir, que el hipocampo es solo una estación transitoria, de días o semanas, en el camino del almacenamiento de largo plazo del conocimiento episódico y semántico, el cual tendrá lugar en las áreas corticales de asociación que procesan inicialmente la información sensorial. Entonces si el conocimiento almacenado como memoria declarativa se adquiere primero a través del procesamiento de las áreas de asociación multimodales de la neocorteza, para luego almacenarse en las mismas áreas, ¿cuál seria la función del hipocampo?, ¿por qué la información, hace todo este recorrido llegando hasta esta estructura? FIGURA 5 c a AMÍGDALA t En la formación de la memoria declarativa intervienen conexiones bidireccionales entre las cortezas asociativas (que procesan inicialmente la información), el parahipocampo y el hipocampo (donde la información, luego de ser enriquecida con datos adicionales, a través de asociaciones, y con el componente espacial, es devuelta a las cortezas asociativas para ser almacenada). La neurogénesis en el hipocampo tendría la función de clarificar viejas trazas de memoria (una vez que la información fue transferida y almacenada en corteza) dejándolo libre para generar nuevos engramas de memoria. El aumento del cortisol, durante el estrés, interviene en la codificación de la memoria traumática. Si el estrés no finaliza (como ocurre en los modelos de depresión) se produce una falla en el feedback. Tanto los altos niveles de glucocorticoides como el estrés por si mismo disminuyen la neurogénesis en el giro dentado del hipocampo, provocándose una “impregnacion” de la memoria traumática que predispone a la depresión. Tomado de: “Avatares de la Clínica” EDITORIAL SCIENS // 13