39 - SA Alvano - Agosto 2006

Dr. Sevastián Alejandro

Dr. Sevastián Alejandro Alvano En 1957 Brenda Milner publicó sus estudios iniciales sobre un joven paciente llamado Henry, conocido en los anales de la ciencia como H.M., probablemente el caso más famoso de la historia neurológica. Luego que a este paciente se le practico una hipocampectomía bilateral, por una epilepsia refractaria, H.M. desarrolló una amnesia particular, no podía transformar la memoria a corto plazo en memoria a largo plazo; había perdido su habilidad de formar nuevas memorias declarativas, habiendo desarrollado también importantes dificultades en la orientación espacial. Estos hechos demostraron que el hipocampo, conjuntamente con otras áreas (como por ejemplo la corteza entorrinal), tiene un rol crítico en la memoria declarativa, participando en las primeras etapas de su formación, e interviniendo en las siguientes funciones: 1) Aporta, principalmente, el componente espacial (contexto espacial). 2) Agrega información adicional, principalmente a través de conexiones con áreas que podrían mediar una gran red de asociaciones, a través de elementos comunes. 3) Intervendría en el inicio del almacenamiento a largo plazo, a través de la transmisión de la nueva información (en forma lenta para no distorsionar la preexistente) a las cortezas de asociación, para su almacenamiento final (4, 14). Avalando lo mencionado, distintos estudios demuestran que la memoria almacenada se encuentra en los primeros estadios (lo más aceptado en ratas y monos son de tres semanas para las primeras y cuatro semanas para los últimos) en hipocampo y corteza, para luego encontrarse solamente en corteza. Estos datos están estrechamente relacionados con las nuevas líneas de investigación sobre la importancia que tendría la neurogénesis en el giro dentado del hipocampo (4). Neurogénesis en el giro dentado del hipocampo En la actualidad se sabe que a partir de una stem cell pluripotencial, proveniente de un astrocito, comienza el proceso de división, migración y diferenciación celular, que finalizará con la incorporación de nuevas neuronas en por lo menos dos áreas cerebrales, el giro dentado del hipocampo y el bulbo olfatorio (4, 15, 16). Se postula que la neurogénesis hipocampal intervendría en la clarificación de viejas trazas de memoria, después que la información fue trasferida y almacenada en corteza. De esta forma el hipocampo quedaría libre para adquirir nueva información y generar nuevos engramas de memoria (4, 15, 16). De estos hechos se puede desprender que la "impregnación cognitiva", que se daría en algunos estados patológicos como la depresión, sería la responsable de la incapacidad de incorporación de nuevos engramas de memoria autobiográfica, con el fin de modificar el carácter desagradable de los sucesos vitales previos. Dos fenómenos ocasionados durante el estrés serian determinantes para este proceso: la modulación de la memoria traumática por los glucocorticoides y la disminución de la neurogénesis en el giro dentado (4, 17, 18). La reducción de la neurogénesis hipocampal, también se ha relacionado con una más rápida respuesta al miedo aprendido. En este sentido se debe tener en cuenta que el hipocampo tiene una importante conexión con la amígdala, jugándose una interrelación significativa entre la memoria del hecho aversivo (hipocampo) y la experiencia productora del miedo (amígdala) (4, 10, 11, 14). La carga emocional, otorgada por la amígdala aumentará tanto la fijación, como la consolidación, y la evocación de la memoria declarativa (4, 11). Además la amígdala, tendría un rol fundamental en ciertos tipos de memoria implícita (no declarativa), interviniendo en el procesamiento inconsciente de los indicios del miedo (4, 8, 14). Por otro lado se demostró que si bien el núcleo amigdalino almacena componentes de la memoria relacionados con la emoción, su lesión selectiva no afecta la memoria explícita. Por su lado las lesiones del hipocampo, parahipocampo y/o cortezas de asociación, producen una alteración clara de la memoria declarativa (4, 14). El sistema serotonérgico como una característica de rasgo Las anormalidades del sistema serotonérgico pueden ser una característica de rasgo más que de estado, o sea un rasgo estable en reflejar la vulnerabilidad para sufrir un nuevo FIGURA 6 c a AMÍGDALA El sistema serotonérgico como una característica de rasgo Las anormalidades del sistema serotonérgico pueden ser una característica de rasgo más que de estado, o sea un rasgo estable en reflejar la vulnerabilidad para sufrir un nuevo trastorno, de ansiedad y /o de depresión. Se cree que la inervación serotonérgica de la amígdala y del hipocampo por el Rafe Rostral media los efectos ansiogénicos, vía receptor 5HT 2 . En contraste, la inervación del hipocampo proveniente de este núcleo, vía receptor 5HT 1A , ha sido hipotetizada en facilitar la desconexión de la asociación entre el evento traumático actual y el original, o para suprimir la formación de nuevas asociaciones que puedan hacer recordar lo traumático, provocándose así un efecto ansiolítico. Estos hechos están relacionados con los estudios que avalan una disminución del BDNF y probablemente de la neurogénesis por el receptor 5HT 2 , y un aumento de la neurogénesis por la activación del receptor 5HT 1A . Modificado de: Alvano SA. Perspectiva Neurocientífica. En Mediciencia S.A ed. Avatares de la Clínica. Buenos Aires: Masson Doyma;2004 14 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 6:39, agosto 2006 trastorno, de ansiedad y /o de depresión. Por su parte, los cambios noradrenérgicos y del eje HPA son, aunque sea parcialmente, dependientes del estado aunque el aumento de la función pituitaria y adrenal puede persistir entre episodios depresivos. Muy probablemente estos estudios tengan un correlato con los hechos neuroanatómicos. Se cree que la inervación serotonérgica de la amígdala y del hipocampo por el Rafe Rostral media los efectos ansiogénicos, vía receptor 5HT 2 . En contraste, la inervación del hipocampo proveniente de este núcleo, vía receptor 5HT 1A , ha sido hipotetizada en facilitar la desconexión de la asociación entre el evento traumático actual y el original, o para suprimir la formación de nuevas asociaciones, que puedan hacer recordar lo traumático, provocándose así un efecto ansiolítico. Estos hechos están relacionados con los estudios que avalan una disminución del Factor Neurotrófico Derivado del Cerebro (BDNF o Brain Derived Neurotrophic Factor), y probablemente de la neurogénesis por el receptor 5HT 2 , y un aumento de la neurogénesis por la activación del receptor 5HT 1A . Además se debe tener en cuenta que el receptor 5HT 1A esta acoplado a una proteína G de tipo inhibitoria, lo cual se pude relacionar con una modulación en menos de la memoria, y posiblemente una menor descarga de la amígdala (4, 11, 18, 19). Conclusiones Muchos han sido los autores (Darwin, Papez, Mc Lean, Le Doux, Kandel, Carlsson, Greengard, entre otros) que a lo largo de los siglos XIX, XX y XXI hicieron sus aportes para el entendimiento, que en la actualidad tenemos, del cerebro emocional. A partir de los aportes realizados por cada uno de estos investigadores es que podemos considerar, en la actualidad, que las diferentes áreas que forman la red neuronal involucrada en la fisiopatología de los trastornos depresivos son las mismas, o por lo menos están muy emparentadas, con aquellas que intervienen en la patogenia de los trastornos de ansiedad, y en procesos fisiológicos normales como el procesamiento emocional y la respuesta al estrés. Diversas estructuras intervienen en el procesamiento emocional y la respuesta al estrés: el hipotálamo, la amígdala, el hipocampo, el núcleo del lecho de la estría terminal (BNST: Bed Nucleus of the Stria Terminalis), el hipocampo, la corteza cingulada anterior, la corteza prefrontal, y según los últimos trabajos desarrollados también la ínsula. El hipotálamo juega un rol fundamental en la respuesta al estrés, integrando la información de diferentes estructuras del tronco encefálico y del prosencéfalo (por ejemplo, la amígdala) y coordinando el flujo de salida autónomo y endocrino con el estado conductual. El hipocampo, conjuntamente con otras áreas (como por ejemplo la corteza entorrinal), tiene un rol crítico en las primeras etapas de la formación de la memoria declarativa. Además en la actualidad se postula que la neurogénesis en esa estructura, a partir de las numerosas investigaciones que demuestran su existencia, intervendría en la clarificación de viejas trazas de memoria, después que la información fue trasferida y almacenada en corteza. De esta forma el hipocampo quedaría libre para adquirir nueva información y generar nuevos engramas de memoria. La "impregnación cognitiva", que se daría en algunos estados patológicos como la depresión, sería la responsable de la incapacidad de incorporación de nuevos engramas de memoria autobiográfica, con el fin de modificar el carácter desagradable de los sucesos vitales previos. La amígdala a través de la carga emocional otorgada aumentará la fijación, la consolidación y la evocación de la memoria declarativa. Además, tendría un rol fundamental en ciertos tipos de memoria implícita (no declarativa), interviniendo en el procesamiento inconsciente de los indicios del miedo. Finalmente, algunos estudios desarrollados en la actualidad plantean la participación de la inervación serotonérgica en: 1) la mediación de los efectos ansiogénicos, a través de los receptores 5HT 2 de la amígdala y del hipocampo, y 2) la facilitación, a través del receptor 5HT 1A , de la desconexión de la asociación entre el evento traumático actual y el original, o para suprimir la formación de nuevas asociaciones, que puedan hacer recordar lo traumático, provocándose así un efecto ansiolítico. Referencias bibliográficas 1. Lorenzano J. La estructura del conocimiento científico. 2ª ed. Buenos Aires: Zabalia; 1996. p. 27-40. 2. Dalgleish T. The emotional brain. Nat Rev Neurosci 2004;5(7):583-9. 3. Iversen S, Kupfermann I, Kandel ER. Estados emocionales y sentimientos. En: Kandel ER, Schwartz JH and Jessell TM, editores. Principios de Neurociencia. 4º ed. Madrid: McGraw-Hill / Interamericana de España, S.A.U; 2001. p. 982-97. 4. Alvano SA. Perspectiva Neurocientífica. 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