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4 - G Waisman, M Morales - Septiembre 2004

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Impacto clínico de los inhibidores de la enzima de conversión en la enfermedad cardiovascular

perfusión arterial,

perfusión arterial, producen liberación de renina con activación del SRAA. Inicialmente éste es un sistema de defensa que evita la caída del volumen minuto, pero luego, junto con la activación adrenérgica contribuye al remodelado, la dilatación, el fallo contráctil y la progresión hacia la insuficiencia cardiaca. Los inhibidores de la enzima convertidora (IECA) son muy útiles para retrasar esta progresión, no solo porque bloquean la conversión de angiotensina I en angiotensina II, sino porque además disminuyen la activación simpática e inhiben la degradación de las bradicininas. La presión arterial crónicamente elevada produce daño renal por deterioro de la membrana glomerular, que progresa a glomeruloesclerosis con proteinuria y finalmente insuficiencia renal. La pérdida de masa renal provoca hiperfiltración en las nefronas sanas y ello aumenta el daño renal. El SRAA agrava esta situación porque la angiotensina II produce mayor vasoconstricción en la arteriola eferente incrementando la presión intraglomerular y la hiperfiltración. Por esta razón la inhibición del SRAA mediante IECA ejerce un mayor efecto protector sobre el riñón que el resto de los antihipertensivos . También a nivel de corazón el desarrollo de hipertrofia ventricular izquierda, incluye una intensa fibrosis y aumento de la producción de catecolaminas, en gran parte dependientes de la activación del SRAA. En resumen: El SRAA tiene un rol central en la fisiopatología de las enfermedades cardiovasculares y su inhibición implica importantes beneficios biológicos mediados por disminución de la tasa angiotensina II / angiotensina I y de la degradación de bradicinina, que lleva a la reducción de los niveles de presión arterial y de la actividad neuroendocrina, y reversión de la disfunción endotelial. También la ateroesclerosis está estrechamente relacionada con las anormalidades del SRAA, que incluyen incremento de los niveles de Angiotensina I, sobreexpresión de sus receptores y disminución de la producción de bradicininas. En condiciones normales, los efectos deletéreos de la angiotensina II son neutralizados por la acción de agentes vasodilatadores producidos por el endotelio (oxido nítrico y prostaglandinas ) . Las bradicininas estimulan la liberación de óxido nítrico que no sólo tiene un efecto vasodilatador, sino que además disminuye la agregación plaquetaria, la actividad de los monocitos y la hipertrofia del músculo liso vascular. Cuando se produce daño endotelial por efecto del tabaco, hipertensión arterial, dislipemia, y/o diabetes, se inhibe la liberación de óxido nítrico, y entonces se manifiestan los efectos negativos de la angiotensina II. 1 Inhibidores de la enzima convertidora y riesgo cardiovascular Hipertensión Arterial: En un metaanálisis realizado por Collins hace más de diez años, en el que incluyó 14 estudios con un total de 47.000 Cuadro 1 Sistema renina - angiotensina - aldosterona Rutas alternativas Sistemas tisulares Quimasa CAGE t-PA Catepsina G ’ Vasoconstricción O Angiotensinogeno Angiotensina I Angiotensina II receptores de angiotensina ’ Crecimiento celular ’ ’ ’ ’ O O Retención de sodio y fluidos RENINA ECA ’ Activación simpatica pacientes que tenían valores de presión arterial diastólica mayor de 115 mmHg, se observó que una modesta reducción de la misma de 5 a 6 mmHg logró en cinco años de seguimiento una reducción del 42% del riesgo de accidente cerebrovascular y un 14% la mortalidad coronaria. 2 Posteriormente el estudio HOT demostró que a mayor descenso de la presión arterial diastólica son mayores los beneficios. La incidencia más baja de eventos cardiovasculares mayores fue observada con una media de PAD de 82.6 mmHg y el menor riesgo de muerte cardiovascular correspondió a una media de PAD de 86,5 mmHg. El más beneficiado fue el subgrupo de pacientes diabéticos, entre quienes aquellos con PAD menor de 80 mmHg presentó una reducción del 51% del riesgo de eventos cardiovasculares mayores en comparación con aquellos que presentaban con PAD menor de 90 mmHg. 3 Diversos estudios mostraron que esta reducción del riesgo cardiovascular también se presentaba en pacientes mayores de 60 años al reducir la presión arterial, especialmente en los que tenían hipertensión sistólica aislada. (Stop-Hypertension 4 - Syst-Eur 5 ,Syst-China 6 ,SHEP 7 ). Los IECA han demostrado ser fármacos efectivos para lograr el control de las cifras tensionales, pero además teniendo en cuenta los numerosos mecanismos fisiopatológícos en los cuales se encuentra involucrado el SRAA son esperables efectos beneficiosos más allá del control de dichas cifras. Insuficiencia Cardíaca El estudio CONSENSUS (Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study) mostró una gran reducción de la mortalidad en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva (40% a los seis meses y 27% al año) al agregar enalapril a la terapia convencional, la reducción fue considerada tan importante que el comité de ética decidió suspender el estudio prematuramente. 8,9 Por otra parte, encontró una relación positiva entre mortalidad y niveles de angiotensina, aldosterona y noradrenalina. 10 Sobre la base de estos resultados se diseñaron nuevos estudios en pacientes con insuficiencia cardiaca menos severa o asintomática de cualquier origen o post IAM, para investigar si los IECA eran capaces de disminuir la mortalidad y los eventos cardiacos . Dentro del primer grupo está el estudio SOLVD (Studies Of Ventricular Dysfunction). El estudio fue aleatorizado, doble ciego, e incluyó pacientes de 20 a 80 años con fracción de eyección menor o igual de 35% y analizó el efecto del enalapril en dos estudios paralelos: Prevención (4228 pacientes sin insuficiencia cardiaca congestiva) y Tratamiento (2568 pacientes sin insuficiencia cardiaca congestiva): Dentro del estudio Prevención, el punto final combinado de incidencia de muerte y desarrollo de insuficiencia cardiaca presentó una disminución de riesgo del 29% (p

EVIDENCIA Y OPINIÓN. ANÁLISIS DE ESTUDIOS CLÍNICOS El estudio ATLAS analizó este punto al comparar distintas dosis de lisinopril. En este estudio se incluyeron 3.164 pacientes (edad promedio 63.6 años -80% de varones) con insuficiencia cardiaca grado II, III o IV de la New York Heart Association y fracción de eyección del ventrículo izquierdo menor de 30%. Se excluyeron los pacientes con IAM. A estos se les indicaron aleatoriamente dosis de 2,5-5 mg /día o 30 mg / día de lisinopril sumados al tratamiento usual de la insuficiencia cardiaca. Los pacientes con altas dosis presentaron tasas menores de muerte combinada con todas las causas de ingreso al hospital (p=0,002) y mortalidad combinada por admisión al hospital por insuficiencia cardiaca (p

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